Актуальность проблемы. Инфекционные заболевания и среди них вирусные гепатиты стали серьезной угрозой для здоровья жителей России и других стран [Блюгер А.Ф. и др., 1988; Yano М. et al., 1991; Шахгильдян И. В., 1994; Krawitt E.L., 1995; Замятина H.A. и др., 1999;. Hutin Y.J.F. et al., 1999; Михайлов М. И. и др., 2001; Ющук Н. Д. и др., 2004; Шульпекова Ю. О., 2005].
Как известно, они не только снижают качество жизни, но и являются причиной развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [Учай-кин В.Ф. и др., 1994; Майер К. П., 1999; Chan H.L. et al., 2000; Degos F. et al, 2000; Omer R.E. et al., 2001]. Среди всех острых вирусных гепатитов на долю ВГА приходится более 50% случаев [Ющук Н.Д., 2004]. В мире каждый год регистрируется около 1,4 млн случаев вирусного гепатита, А [Карцев А.Д., 2001].
Территория Российской Федерации всегда считалась неблагополучной по гепатиту А, доля которого составляет в разных регионах от 24% до 70% от всех вирусных гепатитов (заболеваемость в 2000 г. — 128,2%о, в 2001 г. -79,4%, в 2002 г. — 46,9%о, в 2003 г. — 28,3%о, в 2004 г. — 30%о, за 9 месяцев 2005 г. — 6,27%о на 100 тыс. населения). В разных странах показатели заболеваемости существенно отличаются в зависимости, прежде всего, от санитарно-гигиенических условий жизни населения. По сравнению со странами Восточной Европы, США, средняя заболеваемость ВГА в России выше в 10−15 раз [Умбетова К.Т., 1999]. Кроме того, данное заболевание занимает одно из ведущих мест по социально-экономической значимости, один случай наносит ущерб в 32 тыс. руб., а ежегодные потери составляют более 1,2 млрд руб. [Шаханина И.Л. и др., 2001; 2005].
По клиническому течению основная доля приходится на ВГА средней степени тяжести — 66,1%, около 33% составляют больные с легкой формой и 0,3% - с тяжелой. В последние годы прослеживается четкая тенденция к возникновению затяжной реконвалесценции ВГА с поздней нормализацией функционального состояния печени [Замятина Н.А. и др., 1999; Massoudi M.S. et al., 1999; Ющук Н. Д. и др., 2000; Брико Н. И. и др., 2001; Dentinger С.М. et al., 2001].
В настоящее время твердо установлено, что ведущим в патогенезе ВГА является внедрение и репликация вируса в гепатоциты с последующим развитием воспалительных и некробиотических процессов в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактов [Lvov D. К. et al., 1994; Karay-iannis P.O., 1994; Майер К., 1999; Умбетова K.T. и др., 1999; Балаян М. С., 2000; Учайкин В. Ф., 2001]. Эти изменения протекают на фоне токсического синдрома и сопровождаются синдромом гиперлипопероксидации. Последний играет существенную роль в усилении мембранодеструктивных процессов, усугубляя течение основного заболевания и тяжесть интоксикации, участвует в формировании аутоиммунных реакций и других патобиохимических механизмов (изменение активности ферментов, систем мембранного транспорта и др.) [Fox E.S. et al., 1990; Блюгер А. Ф. и др., 1985; Biasi F. et al., 1995; Atalay M. et al., 1997; Соринсон G.H., 1998; Буеверов A.O., 2002; Alessenko A.V. et al., 2004]. Исходя из этого, дисбаланс в системе «ПОЛ — антиоксиданты» при вирусном гепатите, А необходимо устранять как важный элемент порочного круга.
Одним из способов патогенетической терапии ВГА являются сорбци-онные методы детоксикации, в том числе энтеросорбция, которая уже на протяжении многих лет успешно используется [Гебеш В.В. и др., 1985; Ле-нартович Л.С. и др., 1985; Яценко А. А., 1985; Андрейчин B.G. и др., 1986; Возианова Ж. И., 1990; Мостюк А. И. и др., 1991; Беляков Н. А. и др., 1997; Венгеровский А. И. и др., 2001]. Учитывая два значимых патогенетических фактора (интоксикация и перекисный дисбаланс), нами решено было использовать в комплексной терапии вирусного гепатита, А «Цесейдин» — комбинированный препарат на основе шивыртуинского цеолита с добавлением селена. Поскольку Забайкалье является дефицитным по данному микроэлементу регионом, то логично ожидать, что восполнение его в организме пациентов с ВГА окажет положительное влияние на перекисный статус. Кроме того, ши-выртуинские цеолиты обладают высокоэффективными сорбционными, ионообменными, молекулярно-ситовыми и каталитическими свойствами, что очень важно для уменьшения токсического синдрома при данном заболевании.
Цель работы: разработать оптимальное патогенетически обоснованное применение энтеросорбентов на основании изучения закономерностей изменений перекисного, селен-глутатионового статуса, биохимических показателей крови у больных вирусным гепатитом А.
Для достижения этой цели решались следующие задачи:
1. Установить закономерности сдвигов параметров системы «ПОЛ — ан-тиоксиданты», содержания селена в крови и моче, биохимических показателей крови у пациентов с вирусным гепатитом, А средней степени тяжести в период разгара и в динамике проводимой стандартной базисной терапии;
2. Изучить особенности изменений исследуемых показателей при использовании в комплексном лечении вирусного гепатита, А энтеросорбентов «Цесейдина», «Полифепана» и оценить их совместное применение.
3. Проанализировать влияние изученных энтеросорбентов на клинико-биохимические показатели при вирусном гепатите, А по сравнению с базисной терапией.
4. Оценить характер корреляционных взаимоотношений между параметрами перекисного и селен-глутатионового статуса при различных вариантах терапии вирусного гепатита А.
5. Предложить оптимальное патогенетически обоснованное применение комплекса энтеросорбентов в лечении пациентов с вирусным гепатитом А.
Научная новизна. Приоритетным в работе является установление закономерностей изменений в содержании селена в крови — в период разгара ВГА его уровень снижается практически вдвое, что обусловлено его усиленной элиминацией с мочой. Эти сдвиги сопровождаются повышением содержания первичных, вторичных продуктов липопероксидации с накоплением промежуточных интермедиатов перекисного окисления липидов, при снижении общей антиокислительной активности плазмы крови. Впервые проведено сравнительное влияние различных методов энтеросорбции на динамику биохимических параметров, показателей системы «ПОЛ — антиоксиданты», се-лено-глутатионовый статус. Обнаружено, что у больных вирусным гепатитом, А при применении «Полифепана» уменьшается содержание полярных начальных интермедиатов ПОЛ, при сохраняющемся дефиците селена и восстановленного глутатиона в крови. Применение комплекса энтеросорбентов более эффективно влияет на регрессию клинико-биохимических симптомов ВГА, способствует сокращению сроков лечения. Наряду с этим нивелируется перекисный дисбаланс на фоне нормализации селен-глутатионового статуса.
Впервые с помощью корреляционного анализа (сильные прямые связи между уровнем селена крови с одной стороны, и с другой — концентрацией восстановленного глутатиона, активностью каталазы эритроцитовобратные корреляционные. связи между величинами селена в крови и содержанием ТБК-активных продуктов в сыворотке и эритроцитахсильная обратная связь — между уровнем восстановленного глутатиона и значениями перекисного гемолиза) доказано, что селен, поступающий в организм из «Цесейдина» при комплексной энтеросорбции, активно включается в состав глутатионперок-сидазы (ГПО), которая обезвреживает гидропероксиды полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК).
Теоретическая и практическая значимость. В работе раскрыта патогенетическая роль селенодефицита, некоторые механизмы его возникновения у больных вирусным гепатитом А. Показано, что проведение стандартной базисной терапии ВГА не восстанавливает нарушений перекисного гомеостаза и селен-глутатионового статуса.
Доказано, что использование комплекса энтеросорбентов в лечении ВГА приводит к улучшению функционального состояния печени, сокращению сроков лечения в среднем на 3−5 суток. Важным в механизме лечебного действия энтеросорбентов является нормализация перекисного статуса за счет повышения антиокислительной активности.
Разработана и внедрена схема применения комплекса энтеросорбентов. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах инфекционных болезней, детской инфекции, патофизиологии, биохимии, используются в практике врачей-инфекционистов, врачей-педиатров.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Важным патогенетическим звеном вирусного гепатита, А является развивающийся в процессе заболевания недостаток селена в крови, обусловленный его усиленным выведением из организма с мочой. Эти сдвиги сопровождаются повышением уровня продуктов ПОЛ в сыворотке и эритроцитах и снижением активности антиоксидантных факторов.
2. В результате проведения традиционной терапии у больных с вирусным гепатитом, А на фоне дефицита селена в крови сохраняется высокая интенсивность промежуточных и конечных этапов свободнорадикального окисления липидов.
3. Наиболее оптимальным вариантом энтеросорбции у больных вирусным гепатитом А, эффективно влияющим на нормализацию селено-лутатионового статуса организма, является комплексное использование «Це-сейдина» и «Полифепана», приводящее к уменьшению содержания начальных и промежуточных продуктов, повышению антиокислительной активности. Эти изменения способствуют более быстрой регрессии клинико-биохимических симптомов и сокращению сроков лечения.
Апробация диссертации. Основные положения работы и результаты исследований доложены и обсуждены на областных семинарах инфекционистов г. Читы (Чита, 2004, 2005), Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием (Владивосток, 2004), научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования ОКБ (Чита, 2004), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии Дальнего Востока» (Хабаровск, 2005), на совместном заседании кафедр патологической физиологии, инфекционных болезней, биохимии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 26 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и практических рекомендаций, выводов и списка литературы, состоящего из 227 отечественных и 63 зарубежных источников.
ВЫВОДЫ.
1. При вирусном гепатите, А в период разгара возникает дисбаланс в системе «ПОЛ — антиоксиданты», проявляющийся накоплением как начальных, так и промежуточных продуктов липопероксидации в крови, а также подавлением активности неферментативных и ферментативных антиоксидантов, что обусловлено дефицитом селена в крови на фоне его усиленной элиминации с мочой.
2. Стандартная базисная терапия вирусного гепатита, А способствует нормализации биохимических параметров, характеризующих функцию печени. Одновременно у данных пациентов регистрируется высокая интенсивность промежуточных и конечных стадий липопероксидации, что наряду с сохраняющимся дефицитом селена и низким уровнем восстановленного глуI татиона, является неблагоприятным прогностическим признаком.
3. Включение в комплексную терапию вирусного гепатита, А энтеро-сорбента «Цесейдин» приводит к ингибированию некоторых этапов свобод-норадикального окисления липидов за счет нормализации селен-глутатионового статуса. Кроме того, данный препарат обладает высокой клинико-биохимической эффективностью, что способствует сокращению сроков лечения и улучшению результатов терапии больных.
4. Применение «Полифепана» не только нивелирует нарушения пере-кисного гомеостаза, но и оказывает значительный дезинтоксикационный эффект. В то же время в группе этих пациентов на фоне положительной клини-ко-биохимической динамики сохраняется дефицит селена и восстановленного глутатиона. По сравнению с «Цесейдином» «Полифепан» в большей степени нормализовал уровень полярных начальных и промежуточных интер-медиатов ПОЛ.
5. Применение комплексной энтеросорбции «Цесейдин» + «Полифепан» в значительной степени способствует нормализации селен-глутатионового статуса, что оказывает модулирующее влияние как на содержание продуктов липопероксидации, так и на антиоксидантный статус. В конечном итоге это и определяет более быструю регрессию клинико-биохимических симптомов вирусного гепатита А.
6. Характер корреляционных взаимоотношений у пациентов с вирусным гепатитом А, получавших сочетанную терапию энтеросорбентами (сильные прямые связи между уровнем селена крови с одной стороны, с другой — концентрацией восстановленного глутатиона, активностью каталазы эритроцитовобратные корреляционные связи между величинами селена в крови и содержанием ТБК-активных продуктов в сыворотке и эритроцитахсильная обратная связь наблюдалась между уровнем восстановленного глутатиона и значениями перекисного гемолиза), свидетельствуют о том, что наиболее оптимальной схемой энтеросорбции является комплексное применение препаратов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для лечения вирусного гепатита, А среднетяжелой формы рекомендуется использовать на фоне базисной терапии комплекс энтеросорбентов в виде перорального приема «Полифепана» в суточной дозе 40 г в три приема в течение 4 дней, а затем «Цесейдина» по 15 г 3 раза в день 4 дня.
