Клинико-иммунологическая характеристика внебольничной пневмонии у подростков

Актуальность проблемы внебольничной пневмонии (ВП) определяется ростом распространенности заболевания среди населения, тяжестью его течения, в ряде случаев приводящего к летальным исходам, предполагаемой значимостью персистирующих возбудителей пневмонии в качестве фактора риска развития хронической обструктивной болезни легких (Чучалин А.Г., 2005; Hertzen R., Jsoaho М., 1996).

Согласно данным зарубежных эпидемиологических исследований заболеваемость ВП колеблется в широком диапазоне: у лиц молодого и среднего возраста от 1 до 11,6%о (Fang M.J., 1990; Burney P., 1993; Mandell L.A., 2000; Henriqtics В., 2000). В США ежегодно регистрируется от 3 до 5,6 млн. случаев заболевания пневмонией, каждый третий из которых нуждается в госпитализации.

Согласно официальной статистике (Центральный научно-исследовательский институт организации и информации здравоохранения МЗ РФ), в 1999 году в России было зарегистрировано 440 049 случаев заболевания (3,9%о), а в 2003 году во всех возрастных группах показатель заболеваемости составил 4,1%о.

Совпадают с федеральными данными показатели заболеваемости и в отдельных регионах нашей страны: Свердловская область (2004г.) — 3,5%о, Санкт-Петербург (2003г.) — 2,96%о. По официальным данным, заболеваемость внебольничной пневмонией у детей и подростков в Челябинске в течение трех лет (2003;2005 гг.) увеличилась вдвое. По мнению А. Г. Чучалина (2005), эти цифры не отражают истинной заболеваемости ВП в России, которая согласно расчетам, может достигать 14−15%о, а общее число больных при этом превышать 1,5 млн. человек. Согласно данным Минздравсоцразвития РФ в 2003 году в нашей стране от пневмонии умерло 44 438 человек, что составляет 31 случай на 100 тыс. населения (Чучалин А.Г., Синопальников А. И., 2005).

Смертность от внебольничной пневмонии имеет устойчивую тенденцию к увеличению, что дает основание говорить о «парадоксе пневмонии», который состоит в том, что, с одной стороны, достигнуты впечатляющие результаты в понимании патогенеза инфекционного процесса, повышении эффективности химиотерапии, а с другой — происходит увеличение числа больных с тяжелым течением болезни и возрастает смертность (Чучалин А.Г. и соавт., 1998, 2000, 2002; Bishai W., 2002).

По материалам общества пульмонологов России и данным исследований в Москве и Санкт-Петербурге, расхождение клинических и патологоанатомических диагнозов у пациентов, умерших от пневмонии, а следовательно и число врачебных ошибок превысило 30% (Чучалин А.Г., 2000). С этим заболеванием сталкиваются представители разных специальностей: пульмонологи и инфекционисты, хирурги и реаниматологи, терапевты и педиатры. Необходимость оптимизации диагностики внебольничных пневмоний относится к числу междисциплинарных проблем (Казанцев В.А., Удальцов Б. Б., 2002; Niderman M.S., 2001). В связи с особенностями реактивности организма и состояния иммунной системы особую значимость представляет проблема внебольничной пневмонии для детского, подросткового и старческого возраста. Дальнейший прогресс в области диагностики и лечения этого заболевания непосредственно зависит от анализа состояния иммунных механизмов системного и особенного секреторного иммунитета (Hayashi Y., 1993). Изучение иммунологических аспектов патогенеза внебольничной пневмонии представляет непосредственный интерес для профилактики и для лечения данного заболевания, которое может развиваться на фоне предшествующего снижения иммунитета, либо способствовать формированию иммунодефицитного состояния в процессе развития патологического процесса, что требует применения адекватной патогенетически ориентированной иммуностимулирующей терапии (Ардаматский Н.А., 2000;

Казанцев В.А., Сильвестров В. П., 2002, Leroy О., 1995; Reguejo HJ., 1997; Wit T.T., 2000; Aspa Z., 2004).

Если, в начале и середине XX века превалирующим возбудителем ВП был пневмококк, то к настоящему времени он разделяет свое лидирующее место с атипичными возбудителями: хламидиями, микоплазмами и с микст-инфекциями, которые имеют свои патогенетические, клинические особенности течения и требуют глубокого анализа для оптимизации диагностики и лечения заболевания (Fang M.J., 1990; Helmberg H., 1993; Paganin F., 2004).

Цель работы: анализ клинических особенностей и характера иммунного ответа у больных с внебольничной пневмококковой пневмонией, а также с пневмонией хламидийной, микоплазменной этиологии у • подростков для оптимизации диагностики и лечения заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ клинического течения у подростков ¦ внебольничной пневмонии пневмококковой и хламидийной, микоплазменной этиологии.

2.Выявить особенности гемограммы, белкового спектра сыворотки крови и реактантов острой фазы воспаления при внебольничной пневмонии у подростков пневмококковой и хламидийной, микоплазменной этиологии.

3. Оценить особенности клеточного и гуморального иммунного ответа у подростков при внебольничной пневмонии пневмококковой и хламидийной, микоплазменной этиологии.

4. Оценить состояние показателей секреторного иммунитета у подростков при внебольничной пневмонии пневмококковой и хламидийной, микоплазменной этиологии.

5. Изучить эффект циклоферона в комплексной терапии внебольничной пневмонии пневмококковой и хламидийной, микоплазменной этиологии у подростков.

Научная новизна работы:

Впервые проведена сравнительная комплексная оценка системного и секреторного иммунитета у подростков в острый период заболевания при внебольничной пневмонии пневмококковой и хламидийной, микоплазменной этиологии.

Новыми являются данные о более высоких значениях реактантов острой фазы (СРБ, трансферрина, а 1-антитрипсина) у больных хламидийной, микоплазменной пневмонией на момент госпитализации, чем у подростков с пневмококковой пневмонией, что может рассматриваться как дополнительный дифференциально-диагностический критерий.

Впервые у подростков установлены иммунологические, патогенетически значимые особенности ответа гуморального и клеточного звена иммунной системы при внебольничной пневмонии разной этиологии. К ним относится при пневмококковой пневмонии снижение общего уровня у-глобулинов, IgA и рост иммуноглобулинов первичного иммунного ответа в сопоставлении с группой здоровых, а также изменения в популяционном спектре лимфоцитов в виде роста абсолютного количества CD3 лимфоцитов, снижения процентного содержания клеток с цитолитическими свойствами (CD8, NK) и преобладания клеток с маркерами позитивной активации, усилением функциональной активности фагоцитов.

Напротив, при хламидийной и микоплазменной внебольничной пневмонии у подростков выявлен повышенный уровень сывороточных IgM, IgG, снижение общей численности CD3, CD4 лимфоцитов, с превалированием процессов негативной активации над позитивными в клеточном компартменте, со снижением абсолютного числа и функции клеток врожденного иммунитета (количества NK-клеток, уровня спонтанной продукции активных форм кислорода фагоцитами).

Впервые изучены при внебольничной пневмонии не только показатели системного, но и секреторного иммунитета с определением в мокроте количества иммуноглобулинов разных классов и уровня реактантов острой фазы. При пневмококковой пневмонии установлен на топическом уровне более низкий уровень всех классов иммуноглобулинов в мокроте, чем при хламидийной и микоплазменной пневмонии, но более высокое содержание ключевого компонента комплемента СЗ.

Теоретическое значение исследования состоит в выявлении особенностей системного и секреторного иммунитета у подростков с пневмококковой, хламидийной и микоплазменной пневмонией.

Признаки иммуносупрессии при пневмококковой пневмонии на системном уровне проявляются снижением уровней IgA, IgG, абсолютного и ^ относительного количества CD8 лимфоцитов, количества естественных киллерных клеток.

Особенностью этой формы пневмонии является острота воспалительного процесса, проявляющаяся не только клинически, но и лабораторно в виде лейкоцитоза, «сдвига формулы крови влево», более высокого, чем в норме уровня компонентов СЗ, С4 провоспалительного и комплементарного каскада.

У подростков с пневмонией хламидийной и микоплазменной этиологии признаки иммуносупрессии выявлены только на уровне клеточного звена. В клеточном звене иммунитета установлено лабораторно снижение количества CD3, CD4 лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса CD4VCD8 клеток, с превалированием процессов негативной активации в результате уменьшения в циркуляции количества клеток CD25 и роста CD95 лимфоцитов. Состояние врожденного иммунитета характеризует глубокое снижение числа NKклеток, более низкий, чем при пневмококковой пневмонии показатель интенсивности фагоцитоза и спонтанного НСТ-теста, но более высокий уровень содержания в крови СЗ-компонента комплемента.

Практическая ценность работы состоит в выявлении клинических особенностей внебольничной пневмонии пневмококковой, хламидийной и микоплазменной этиологии у подросткова также особенностей их иммунного реагирования на воспалительный процесс разной этиологиив обосновании положительного клинико-иммунологического эффекта от включения циклоферона в комплексное лечение заболевания, который проявляется сокращением сроков стационарного лечения в среднем на 2,4 койко-дня при пневмококковой пневмонии и на 3,1 койко-дня при хламидийной и микоплазменной внебольничной пневмонии в сравнении с группами, получившими стандартную терапию.

Положения, выносимые на защиту.

1. Клиническое течение и особенности иммунного ответа у подростков при внебольничной пневмонии в значительной степени определяются этиологическим микробным фактором.

2. К особенностям гуморального иммунного ответа при внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии у подростков в сопоставлении с пневмонией хламидийной и микоплазменной природы относится более низкий уровень всех классов иммуноглобулинов, как на системном, так и на топическом уровне.

3. Для хламидийной и микоплазменной внебольничной пневмонии в острой стадии заболевания у подростков характерно более низкое, чем при пневмококковой пневмонии содержание в циркуляции лейкоцитов, общего числа лимфоцитов, СБЗ, СВ4 лимфоцитов, 1МК-клеток при достоверном превышении количества СБ8-лимфоцитов.

4. Установлена целесообразность включения циклоферона в комплексное лечение внебольничной пневмонии, как пневмококковой, так и хламидийной, микоплазменной этиологии у подростков.

Апробация работы.

Основные результаты исследования доложены на Международном конгрессе «Иммунитет и болезни, от теории к терапии» (3−8 октября 2005 год, Москва), на X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (8−10 февраля 2005 год, Москва), на межрегиональной научной конференции «Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков» (Уфа, 2005 год), на IV конференции иммунологов Урала (17−19 октября 2005 год), на конференции,. посвященной 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА (март 2006, Челябинск).

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в лечебную практику пульмонологического отделения МУЗ ДГБ № 9, педиатрического отделения МУЗ ГКБ № 1. Основные положения работы используются в циклах последипломного повышения квалификации на кафедре педиатрии ГОУ ДПО УГМАДО, в учебном процессе на кафедре аллергологии и иммунологии Челябинской государственной медицинской академии.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 152.

ВЫВОДЫ.

1. Внебольничная пневмония пневмококковой этиологии у подростков имела типичное течение в 78% случаев и характеризовалась острым началом, выраженными симптомами интоксикации, подъемом температуры до фебрильных цифр, наличием продуктивного кашля с отхождением слизисто-гнойной мокроты с первых дней болезни (у 94,3% пациентов), болыо в грудной клетке (у 96,2% больных), выраженными аускультативными изменениями над зоной поражения (в 87% случаев).

Внебольничная пневмония хламидийной и микоплазменной этиологии характеризовалась постепенным началом заболевания, обычно с поражения верхних дыхательных путей (ринита, фарингита, ларингита) в 68% случаев, слабыми симптомами интоксикации, субфебрильной температурой, длительным сухим кашлем у 56,8%, скудными физикальными проявлениями в 42−79% случаев и внелегочными симптомами у 1/3 пациентов.

2. В гемограмме и протеинограмме у подростков с виебольничной пневмококковой пневмонией установлено достоверное снижение уровня гемоглобина, лейкоцитоз со «сдвигом влево», повышение СОЭ, снижение уровней сывороточных у-глобулинов, а также рост уровня реактантов острой фазы воспаления. При пневмонии хламидийной и микоплазменной этиологии выявлено отсутствие лейкоцитоза и сдвига в формуле крови «влево», установлена эозинофилия, более выраженный рост уровня л сывороточных у-глобулинов и реактантов острой фазы воспаления.

3. В гуморальном звене иммунной системы при пневмококковой пневмонии выявлено достоверно более низкое содержание всех классов сывороточных иммуноглобулинов в сравнении с подростками, болеющими пневмонией хламидийной и микоплазменной этиологии. На уровне секреторного иммунитета уровни всех классов иммуноглобулинов (з^А, общего и IgM) у подростков с пневмококковой пневмонией также были достоверно ниже, чем при хламидийной и микоплазменной инфекции. Характерным для подростков с хламидийной и микоплазменной пневмонией было достоверное повышение реактантов острой фазы воспаления (особенно al-антитрипсина, СРБ, орозомукоида) в мокроте в сопоставлении с больными с пневмококковой пневмонией.

3. Со стороны клеточного компартмента иммунной системы при внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии у подростков установлен достоверный рост абсолютного числа CD3, CD4 клеток, снижение относительного и абсолютного количества CDS лимфоцитов, с превалированием процессов позитивной активации лимфоцитов над негативными. При хламидийной и микоплазменной пневмонии установлено не только более низкое, чем при пневмококковой пневмонии, содержание ¦ CD3, CD4 лимфоцитов в циркуляции, но и дв, :ратное снижение соотношения CD4/CD8 клеток, рост числа лимфоцитов с маркерами готовности к Fas-зависимому апоптозу.

4. Ответ со стороны показателей врожденного иммунитета при внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии у подростков характеризуется многократно более высоким, чем при хламидийной и микоплазменной пневмонии, содержанием NK-клеток, сохранностью функции фагоцитарного звена иммунитета с ростом количества нейтрофилыюго пула в циркуляции, высокими показателями интенсивности фагоцитоза, микробоцидной функции фагоцитов, более высоким содержанием С4 компонента комплемента.

5. Включение циклоферона в комплексное лечение больных с внебольничной пневмонией различной этиологии приводит к сокращению длительности манифестации клинических симптомов, более быстрому регрессу рентгенологических изменений, нормализации лабораторных, в том числе иммунологических показателей, сокращению сроков лечения в стационаре на 2,4 койко-дня при пневмококковой и на 3,1 койко-день при хламидийной и микоплазменной пневмонии.

Практические рекомендации.

1. В комплекс диагностических мероприятий рекомендуется включать исследование реактантов острой фазы воспаления^-РБ, орозомукоид, трансферрин), СЗ, С4 компонентов комплемента в мокроте, как дополнительный неинвазивный и информативный лабораторный метод диагностики внебольничной пневмонии.

2. Для повышения эффективности лечения внебольничной пневмонии пневмококковой, хламидийной и микоплазменной этиологии у подростков необходимо применять в качестве иммунокорректора в комплексном лечении циклоферон. Рекомендуемая схема введения: с 1-го дня антибактериальной терапии по 250 мг 12,5% р-ра циклоферона в/м 1 раз в сутки на 1, 2, 4, 6, 8 день.