Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Роль генов сигнального пути кальцинеурина в развитии ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца

Диссертация: Роль генов сигнального пути кальцинеурина в развитии ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Научно-практическая значимость исследования: Выявленные ассоциации генетических вариантов со структурно-функциональными изменениями миокарда при ИБС дополняют знания о структуре наследственной компоненты ремоделирования сердца при ИБС и служат основой для дальнейшего изучения механизмов патогенеза этого состояния. Полученные в настоящей работе результаты могут быть использованы для разработки… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Патогенетические аспекты развития ишемического ремоделирования сердца
    • 1. 2. Сигнальный путь кальцинеурина в патогенезе ремоделирования сердца
      • 1. 2. 1. Характеристика кальцинеурина
      • 1. 2. 2. Сигнальный путь кальцинеурина в развитии гипертрофии миокарда
      • 1. 2. 3. Структурная вариабельность в генах сигнального пути кальцинеурина: связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями
      • 1. 2. 4. Исследования экспрессионного профиля генов сигнального пути кальцинеурина при ремоделировании сердца
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Клинико-инструментальные методы исследования
    • 2. 2. Характеристика контрольной группы и групп больных ИБС
    • 2. 3. Молекулярно-генетические методы исследования
    • 2. 4. Статистические методы анализа данных
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Характеристика полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина: исследование контрольной выборки
      • 3. 1. 1. Полиморфные варианты гена ядерного фактора активированных Т-клеток NFATC
      • 3. 1. 2. Полиморфные варианты гена GATA — связывающего белка 4 GATA
      • 3. 1. 3. Полиморфные варианты гена регуляторной субъединицы В протеинфосфатазы 3, PPP3R
      • 3. 1. 4. Полиморфные варианты гена каталитической субъединицы протеинфосфатазы 3, РРРЗСА, (альфа-изоформа)
      • 3. 1. 5. Полиморфные варианты гена каталитической субъединицы протеинфосфатазы 3, РРРЗСВ, (бета — изоформа)
    • 3. 2. Изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, РРРЗШ, ЫРА ТС4, С, А ТА 4 с ИБС и уровнем артериального давления
    • 3. 3. Связь полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина с эхокардиографическими параметрами
      • 3. 3. 1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, РРРЗШ, ЫЕАТС4, САТА4 с параметрами сердца у индивидов контрольной выборки
      • 3. 3. 2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, РРРЗШ, ИЕАТС4, вАТА4 с эхокардиографическими параметрами сердца у больных ИБС
    • 3. 4. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, РРРЗШ, ИРА ТС4, ОАТА4 с развитием значительной постинфарктной дилатации левого желудочка (ЛЖ) и дезадаптивного ремоделирования
    • 3. 5. Анализ уровня экспрессии генов РРРЗСА, РРРЗШ, РРРЗСВ, вАТА4 и Н? АТС4 в миокарде в связи с ишемическим ремоделированием миокарда
    • 3. 6. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, вАТА4, ЫЕАТС4 и РРРЗШ с уровнем их экспрессии у больных ИБС

Роль генов сигнального пути кальцинеурина в развитии ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В последние годы становится всё более актуальным исследование структуры генетической подверженности к ремоделированию сердцаважнейшей стадии сердечно-сосудистого континуума. Для сердечнососудистых заболеваний характерна высокая распространенность и смертность в большинстве стран мира. По М. Pfeffer «ремоделирование сердца — это структурно-геометрические изменения левого желудочка, включающие в себя процессы гипертрофии и дилатации, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции» [цит. по Васюк Ю. А., 2003]. В настоящее время очерчен широкий спектр генов, участвующих в инициации и регуляции процесса ремоделирования сердца [Stambader J. D. et al. t 2010]. Накоплены данные, касающиеся влияния полиморфных локусов кандидатных генов на гипертрофию левого желудочка. Обнаружены общие гены для этиологически разных форм ремоделирования сердца [Пузырев В.П. с соавт., 2006; Макеева О. А. с соавт., 2004].

Наиболее распространенный подход исследования многофакторных состояний — анализ ассоциаций кандидатных генов с заболеваниями и важнейшими эндофенотипами. Ремоделирование сердца имеет многофакторную природу и возникает в результате взаимодействия множества внешнесредовых и генетических факторов. Для распространенных заболеваний и признаков характерно: сложность генетических взаимоотношений, генетическая гетерогенность, взаимодействия генотип-среда, специфичные для каждой популяции [Feingold J., 2005; Пузырёв В. П., 2011]. Тем не менее, совершенствуются технологии и подходы к исследованию широко распространенных заболеваний. Среди них международный проект НарМар [http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/], «карта гаплотипов генома человека», в котором представлена информация о вариабельности генов в четырех крупных популяциях мира. С использованием проекта НарМар создаются ресурсы для оптимального выбора полиморфных вариантов при изучении ассоциации генов с заболеванием.

Для понимания механизмов ремоделирования большое значение приобретают исследования изменения паттерна генетической экспрессии. Существует много данных, свидетельствующих об активации в кардиомиоцитах определенного набора генов при гипертофиии, при сердечной недостаточности, а также на различных стадиях сердечной недостаточности [Haq S., etal., 2001; Buermans H.P. et al, 2005].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной сердечной недостаточности [Мареев В. Ю. с соает., 2010; Агеев Ф. Т. с соавт., 2000]. Выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемического генеза существенно ниже, чем у больных с ХСН другой этиологии [Беленков Ю.Н., Агеее Ф. Т., 1999]. Причиной ишемического ремоделирования служит гибель кардиомиоцитов при инфаркте или в условиях формировании зон хронической ишемии (гибернации) миокарда [Бузиашвили Ю.И. с соавт., 2002]. Основными составляющими постинфарктного ремоделирования левого желудочка являются экспансия инфаркта, дилатация желудочка и гипертрофия неинфарцированных сегментов [Бузиашвили Ю.И. с соавт., 2002]. Известно, что дилатация левого желудочка играет важнейшую роль в развитии хронической сердечной недостаточности, а такой показатель как объём левого желудочка является наиболее мощным предиктором выживаемости у пациентов с ИБС [White H.D. et al, 1987].

Существуют значительные индивидуальные различия в степени выраженности постинфарктного ремоделирования [Katz A.M., 1990; Бойцов С. А. с соавт., 1999]. Так дилатация ЛЖ развивается у 42%-46% пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Gaudron P., et al., 1993; Jeremy R.W. et al, 1987], a прогрессирует только y 16%-20% [Jeremy R. W. et al, 1987; Warren S.E. etal., 1988].

Экспериментальные исследования продемонстрировали важнейшую роль кальцинеурина в развитии ремоделирования сердца [Molkentin J.D. et al., 1998].

Предложена модель участия кальцинеурина в ремоделировании сердца, которая предполагает активацию экспрессии генов гипертрофического ответа с 7 участием ядерного фактора активированных Т-клеток NFAT3 и фактора транскрипции типа цинковых пальцев GATA4 [Molkentin J.D. et al., 1998]. Компоненты сигнального пути кальцинеурина (СПК) могут быть вовлечены в различные типы ремоделирования сердца у человека. Несколькими исследовательскими группами были найдены ассоциации полиморфных вариантов в генах СПК с гипертрофией левого желудочка [Poirier О., et al., 2003; Tang W. et al., 2005]. Показано изменение уровней экспрессии генов СПК при гипертрофии миокарда у человека, а также сердечной недостаточности [Grammer J.В. etal., 2006; Zhao Y. etal, 2010].

Изучение генетической предрасположенности к ремоделированию сердца вследствие ишемии миокарда играет важную фундаментальную роль в понимании патогенеза этого состояния и определяет разработку новых подходов к лечению и профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности.

Цель исследования;

Изучить роль генов сигнального пути кальцинеурина в формировании генетической предрасположенности к ишемическому ремоделированию миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить популяционные характеристики выбранных полиморфных генетических вариантов с предполагаемой функциональной значимостью в генах сигнального пути кальцинеурина GATA4, РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1 и NFATC4.

2. Изучить ассоциацию полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина с ишемической болезнью сердца.

3. Изучить связь полиморфных вариантов генов G AT A4, РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1 и NFATC4 с вариабельностью важнейших эхокардиографических параметров и уровней систолического и диастолического артериального давления у здоровых индивидуумов и у больных ишемической болезнью сердца.

4. Провести анализ ассоциаций выбранных полиморфных генетических вариантов сигнального пути кальцинеурина с развитием значительной дилатации сердца и дезадаптивным ремоделированием у больных с ишемической болезнью сердца.

5. Провести сравнительный анализ уровней экспрессии генов сигнального пути кальцинеурина РРРЗСА, РРРЗШ, РРРЗСВ, вАТА4 и АШТС4 в образцах тканей миокарда в группах пациентов с ИБС с выраженной дилатацией левого желудочка (постинфарктная аневризма) и больных с сохраненной формой левого желудочка.

6. Изучить связь полиморфных генетических вариантов сигнального пути кальцинеурина с уровнем их экспрессии в миокарде ушка правого предсердия у больных ИБС.

Научная новизна исследования: Впервые у русских определены частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов и их фланкирующих регионов ИРА ТС4 («1 955 915, «7 149 586), вАТА4 («10 112 596, «17 153 747, «6 601 604, «11 250 164, «10 096 189, «804 271, «8 191 515, «2 898 293), РРРЗСА («7 696 663, «6 818 482, «2 132 696, «2 659 504, «2 659 533, «2 850 998), РРРЗШ («1 060 842, «17 034 884, «11 126 175, «1 169 285, «13 028 330, «12 468 533), РРРЗСВ («12 644, «12 775 630, «1 041 532). Установлена вовлеченность генов РРРЗСА, РРРЗШ, вАТА4, N Г АТС4 в вариабельность ЭхоКГ признаков у здоровых индивидов и у больных ИБС.

Впервые выявлено, что у больных ИБС с массой миокарда левого желудочка ассоциированы полиморфные варианты гена ИРА ТС4 («7 149 586) и tagSNP гена РРРЗСА («6 819 484 и «2 132 696) — с систолической функцией ЛЖ ассоциированы БЫР гена ОАТА4 («17 153 747), полиморфные варианты фланкирующих регионов гена ОАТА4 («804 271, «2 898 293), БЫР гена РРРЗШ «11 692 815, «12 468 533 и 1а§-8№> гена РРРЗШ («11 126 176). Впервые показана связь tagSNP гена С, А ТА 4 «804 271 с развитием дезадаптивного ремоделирования ЛЖ и «17 153 747 гена йАТА4 с развитием значительной дилатации ЛЖ.

Установлено, что сниженный уровень экспрессии генов каталитической субъединицы кальцинеурина РРРЗСА и РРРЗСВ в миокарде ушка правого предсердия является маркером выраженного постинфарктного ремоделирования (дилатация) левого желудочка. Впервые выявлена ассоциация полиморфных вариантов rs2229309, rs 1 955 915 гена NFATC4, tagSNP гена GATA4 rs804271, tagSNP гена PPP3R1 rsl060842 с уровнем экспрессии гена РРРЗСВ и ассоциация tagSNP гена GATA4 rs804271 с уровнем экспрессии гена РРРЗСА.

Научно-практическая значимость исследования: Выявленные ассоциации генетических вариантов со структурно-функциональными изменениями миокарда при ИБС дополняют знания о структуре наследственной компоненты ремоделирования сердца при ИБС и служат основой для дальнейшего изучения механизмов патогенеза этого состояния. Полученные в настоящей работе результаты могут быть использованы для разработки панели молекулярно-генетических маркёров для изучения подверженности к ремоделированию миокарда, для оценки особенностей течения и исходов ИБС. Полученные данные о связи генетической вариабельности компонентов сигнального пути кальцинеурина с ремоделированием сердца при ИБС могут быть использованы для разработки новых подходов к лечению и профилактике осложнений ИБС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты, генов сигнального пути кальцинеурина и их фланкирующих регионов NFATC4 (rs7149586), GAT, А 4 (rs804271, rsl7153747 и rs2898293), PPP3R1 (rsl 1 126 176, rsl 1 692 815 и rsl2468533) и РРРЗСА (rs6819482 и rs2132696) связаны с формированием ишемического ремоделированиия сердца, влияют на показатели массы миокарда и систолической функции левого желудочка, ассоциированы с развитием стадии дезадаптивного ремоделирования и дилатации камер сердца при ИБС.

2. Сниженный уровень экспрессии генов каталитической субъединицы кальцинеурина РРРЗСА и РРРЗСВ в миокарде ушка правого предсердия.

10 является маркером выраженного постинфарктного ремоделирования (дилатация) левого желудочка.

3. Полиморфный вариант rs804271, являющийся однонуклеотидной полиморфной меткой (tagSNP) гена GATA4, кодирующего специфический для сердца транскрипционный фактор GATA4, ассоциирован как с важнейшими эхокардиографическими параметрами (массой миокарда ЛЖ и показателями систолической функции), типом ремоделирования (в частности, формированием дезадаптивного ремоделирования, так и с уровнями экспрессии генов РРРЗСА и РРРЗСВ, которые дифференцированно экспрессируются в зависимости от наличия/отсутствия дилатации (аневризмы) ЛЖ.

Апробация работы:

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на VIII научной конференции с международным участием «Генетика человека и патология» (Томск, 2007), на Ежегодной Европейской конференции по генетике человека (Барселона, 2008), межлабораторных научных семинарах НИИ медицинской генетики СО РАМН (г. Томск, 2008, 2012), на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Ростов-на-Дону, 2010), на конгрессе Европейского Общества кардиологов (Мюнхен, 2008).

выводы.

1. Для большинства изученных полиморфных вариантов (более 75%) генов сигнального пути кальцинеурина РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1, NFATC4 и GATA4 и их фланкирующих регионов, отличия в частотах аллелей между контрольной группой и европеоидной популяцией, представленной в базе данных проекта НарМар, составили не более 10%. Статистически значимые различия зафиксированы в отношении следующих полиморфных вариантов: rsl955915, rs 10 096 189, rsl 1 250 164, rsl7153747, rsl 1 692 815, rs7696663, rs6819482 и rs2659504.

2. Вариабельность показателей артериального давления крови в группе здоровых индивидов зависела от вариантов с предполагаемой функциональной значимостью и tagSNP (однонуклеотидных полиморфных меток) генов NFATC4, PPP3R1 и GATA4. В подгруппе мужчин с показателями АД ассоциирован вариант в интроне гена NFATC4 rsl955915- в подгруппе женщин — полиморфные варианты гена NFATC4 rsl955915 (интрон), rs7149586 (несинонимичная замена) — GATA4 rs804271 (tagSNP) — PPP3R1 полиморфизм 5I/5D (инсерция/делеция пяти пар оснований) и tagSNP гена PPP3R1 rsl 7 034 884, rsl 1 126 176.

3. У здоровых индивидов с нормальными эхокардиографическими параметрами величина массы миокарда левого желудочка связана с вариантом в гене NFATC4 rs7149586 у мужчин, и tagSNP гена GATA4 rs804271 у женщинс параметрами, определяющими систолическою функцию левого желудочка, у мужчин ассоциированы tagSNP PPP3R1 rsl 1 126 176 и tagSNP РРРЗСА rs6819482- у женщин — полиморфный вариант rs2898293 во фланкирующем регионе гена GATA4 (в зоне связывания с регуляторными факторами) — tagSNP гена PPP3R1 rsl 1 126 176- tagSNP гена РРРЗСА rs6819482 и rs2132696.

4. У мужчин больных ИБС с массой миокарда левого желудочка ассоциированы полиморфные варианты гена NFATC4 rs7149586 и tagSNP гена РРРЗСА rs6819482 и rs2132696. С параметрами, определяющими.

111 систолическую функцию левого желудочка, ассоциированы 1а§ 8КР гена ОАТА4:804 271, ^17 153 747 и вариант в зоне связывания с регуляторными факторами гб2 898 293- несинонимичная замена в гене РРРЗШ гб1 1 692 815 и 1а§ 8ЫР генаРРРЗШ: 1 126 176, и ге12 468 533.

5. С развитием дезадаптивного ремоделирования и значительной дилатации левого желудочка у больных ИБС ассоциированы однонуклеотидные полиморфные метки гена транскрипционного фактора САТА4, в частности, с дезадаптивным ремоделированием: генотип «7Т» и аллель «Т» полиморфного варианта гб804 271 (р=0,016 и р=0,008, соответственно- (Жт=2,8- 95% ДИ 1,36−5,77- (Жп=4,17- 95%ДИ 1,42−12,26) — с развитием значительной дилатации: генотип «7Т» и аллель «Т» полиморфного варианта ге17 153 747 (р=0,033 и р=0,017, соответственно- (Жтт=2,96- 95% ДИ 1,33- 6,62- (Жт=2,43- 95% ДИ 1,22- 4,85).

6. Установлено, что сниженный уровень экспрессии генов РРРЗСА и РРРЗСВ в миокарде ушка правого предсердия, является маркером формирования дилатации (аневризмы) левого желудочка. Уровень экспрессии гена РРРЗСА в 1,34 раза ниже (р=0,019), а РРРЗСВ в 1,57 раза ниже (р=0,024) в группе с выраженным ремоделированием сердца по сравнению с группой больных без дилатации камер сердца.

7. Уровень экспрессии генов РРРЗСВ и РРРЗСА ассоциирован с вариантами генов сигнального пути кальцинеурина, таких как ЫРАТС4 (ге2 229 309, гб1 955 915), гена вАТА4 ^804 271) и гена РРРЗШ (Ы60 842).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Постинфарктное ремоделирование миокарда — это сложный процесс, в который вовлекается множество сигнальных путей и белков-эффекторов. Многие гены изменяют свою экспрессию в ответ на патологические стимулы. Закономерности изменения экспрессии различных генов, однако, мало изучены. Известно, что последствия этих генетических изменений заключаются в адаптации сердечно-сосудистой системы, однако в дальнейшем связаны с повреждающим действием [Swynghedauw В., 2006]. Важной задачей является «научиться определять, какая группа факторов или путей обеспечивает тот или иной фенотип за период от начала гипертрофии миокарда до появления явной сердечной недостаточности» [цит. по Моисеев B.C., 2000].

Особенностью настоящей работы было исследование генов, которые представляют собой единый сигнальный путь. С другой стороны, новизна подхода заключается в том, что изучена роль сигнального пути, который был изучен преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных и экспериментах in vitro. Использован обоснованный подход к выбору генетического полиморфизма для анализа с учетом всех накопленных данных (полиморфных вариантов с предсказанной функциональной значимостью и tagging-SNP). Другой отличительной чертой исследования являлось изучение, как структурной вариабельности генов, так и изучение особенностей их функционирования. Этот подход позволил также выделить полиморфные варианты, потенциально влияющие на экспрессию изучаемых генов.

В таблице 15 приведены объединенные данные об ассоциациях полиморфизма изученных генов с ЭхоКГ параметрами и уровнем АД, уровнем экспрессии, а также со значительной дилатацией и дезадаптивным ремоделированием. Параметры САД и ДАД объеденены под общим наименованием АД, ЗСЛЖ и МЖП — толщина стенок, ММЛЖ и ИММЛЖмасса миокарда, КДР, КСР, КДО, КСО, ФВ — систолическая функция левого желудочка. Ассоциации в этих подгруппах обозначены символом V.

Объединенные данные об ассоциациях полиморфизма генов СПК с ремоделированием сердца, АД и уровнем экспрессии.

Контрольная группа.

Ген Полиморфизм мужчины женщины.

АД Толщина стенок Масса миокарда Систолическая функция ЛЖ АД Толщина стенок Масса миокарда Систолическая функция ЛЖ.

ГБ1 955 915 л! V.

N.ТАТС4 ГБ7 149 586 «V V.

ГБ2229№.

ГБШ271 л!

ГБ8 191 515.

ГБ10 112 596 вАТА4 ГБ17 153 747.

ГБ6 601 604 «V.

ГБ11 250 164.

ГБ10 096 189.

ГБ2 898 293 к1 060 842 гб17 034 884.

ГБ1 1 126 176 V.

РРРЗШ ГБ11 692 815.

ГБ13 028 330.

ГБ12 468 533.

51/51) л/.

ГБ2 659 504 V.

ГБ7 696 663.

РРРЗСА ГБ6 819 482 V V.

ГБ2 132 696.

ГБ2 659 533.

ГБ2850Ш.

РРРЗСВ ассоциации не выявлено.

Ген Полиморфизм Группа больных ИБС (мужчины) Дилатация Дезадаптивное ремоделирование Уровеньэкспрессии.

Толщина стенок Масса миокарда Систолическая функция ЛЖ РРРЗСА РРРЗСВ.

N РА ТС4 ГБ1 955 915 Л/ л/.

ГБ7 149 586 Л/ Л/.

ГБ2 229 309 V вАТА4 ГБ804 271 Л/ л/ л/ л1 л/.

ГБ8 191 515.

ГБ10 112 596.

ГБ17 153 747 л! Л/.

ГБ6 601 604.

ГБ11 250 164.

ГБ10 096 189 гб2 898 293 V.

РРРЗШ ГБ1 060 842 л/.

ГБ1 7 034 884.

ГБ1 1 126 176 л/.

ГБ11 692 815 л/.

ГБ13 028 330.

ГБ12 468 533 л/.

51/5Э.

РРРЗСА ГБ2 659 504.

ГБ7 696 663.

ГБ6 819 482 Л/.

ГБ2 132 696 Л/.

ГБ2 659 533.

ГБ2 850 998.

РРРЗСВ ассоциации не выявлено.

Примечание. Обозначения в тексте.

Можно сделать следующие основные заключения.

Полиморфные варианты генов сигнального пути кальцинеурина влияют на вариабельность ЭхоКГ параметров и параметров АД в группе здоровых индивидов. С толщиной стенок ЛЖ ассоциированы гб7 149 586 гена ЫРАТС4 у мужчин, гб6 601 604 гена вАТА4 и tagSNP гена вАТА4804 271, 5//5?> гена РРРЗШ, и гб2 659 504 гена РРРЗСА, гена РРРЗСА гб68 19 482 и тб2 132 696 у женщин. С массой миокарда ассоциированы 149 586 гена ИЕАТС4 у мужчин, у женщин — tagSNP гена транскрипционного фактора ОАТА4 гз804 271. С систолической функцией ЛЖ ассоциированы tagSNP гена РРРЗШ 1 126 176, tagSNP гена РРРЗСА6 819 482 как у мужчин, так и у женщин, а также вариант в зоне связывания с регуляторными факторами гб2 898 293 и гб2 132 696 tagSNP гена РРРЗСА у женщин.

В подгруппе мужчин с нормальными ЭхоКГ параметрами гб1 955 915 гена ИРА ТС4 ассоциирован с уровнем АД, в подгруппе женщин — полиморфные варианты1 955 915, ге7 149 586 гена №АТС4, гб804 271 гена вАТА4, а также ге 17 034 884, Ы1 126 176 и 51/5Б гена РРРЗШ.

У мужчин в ишемическое ремоделирование вовлекаются полиморфные варианты в гене ОАТА4. В сравнении с контрольной группой увеличен спектр вариантов, ассоциированных с массой миокарда и систолической функцией миокарда.

Установлено, что более тяжелая стадия ремоделирования миокарда характеризуется сниженной экспрессией генов каталитической субъединицы кальцинеурина РРРЗСА и РРРЗСВ в миокарде ушка правого предсердия.

Из 27 только 4 изученных полиморфных варианта ассоциированы с уровнем экспрессии генов СПК. С понижением уровня экспрессии гена РРРЗСВ ассоциированы аллель «С» гэ2 229 309 гена ИЕАТС4, аллель «в» полиморфного варианта гб 1 955 915 гена ИЕАТС4, аллель «Т» tagSNP гена РРРЗШ гэ!60 842. С повышением уровня экспрессии гена РРРЗСВ — аллель.

Т" гена 0АТА4804 271. С повышением уровня экспрессии гена.

РРРЗСА ассоциирован аллель «Т» tagSNP гена ОАТА4 ^804 271.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Ф.Т., Скворцов A.A., Мареев В. Ю., Беленков Ю. Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения // Русский медицинский журнал. — 2000. № 15. — С.622−626.
  2. И.И., Попов Д. В., Шихова Ю. В. и др. Полиморфизм гена NFATC4 и аэробная выносливость у спортсменов // Технологии живых систем. -2009. Т.6, № 2. — С.23−29.
  3. Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции // Русский медицинский журнал. — 2000. — № 17. С. 685−693.
  4. Ю.Н., Агеев Ф. Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал. 1999. —Т. 7., № 2. — С.51−55.
  5. Ю.Н., Мареев В. Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2002. — Т. З, № 1. — С.7−11.
  6. Ю.Н., Фомин И. В., Мареев В. Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПоХА-ХСН (часть 2) //Сердечная Недостаточность. -2006. -Т.7, № 3. — С. 3−7.
  7. Ю.В., Вараксин В. А. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Русский медицинский журнал. 2002. — Т. 10, № 10. — С.469−472.
  8. Ю.И., Ключников И. В., Мелконян A.M. и др. Ишемическое ремоделирование левого желудочка (определение, патогенез, диагностика, медикаментозная и хирургическая коррекция) // Кардиология. — 2002. — Т. 42.-С. 88−95.
  9. П.Васюк Ю. А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Сердечная недостаточность. 2003.- № 4. — С. 107−110.
  10. . Анализ генетических данных. М: Мир. 1995. 400 с.
  11. В.А., Гутор С. С., Суходоло И. В. и др. Корреляционные взаимосвязи гистоморфометрических показателей миокарда различных отделов сердца в норме и при хронической сердечной недостаточности. Бюллетень сибирской медицины. 2009. — № 3. — С. 43−48.
  12. H.H., Николаевский E.H., Поляков В. П. Ишемическая болезнь сердца. Современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы Самара, 2010. — 651 с.
  13. Г. Ф. Биометрия. М.:Наука. 1990. 300с.
  14. Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. М.:Медицина. 1984. 160с.
  15. Е.В., Ахметов И. И., Орджоникидзе З. Г. и др. Влияние полиморфизмов генов ACE, PPARA, PPARD и NFATC4 на клинико-функциональные характеристики «спортивного сердца». // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2009. — № 17. — С.50−56.
  16. Е.Л., Непомнящих Л. М. Генетические факторы развития дилатационной кардиомиопатии // Вестн. РАМН.— 2006.— № 7. С.43—52.
  17. Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М: Мир. — 1984.-480с.
  18. В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная Недостаточность. 2010. — Т. 11, № 1.-С. 1−62.
  19. B.C. Сердечная недостаточность, и достижения генетики // Сердечная недостаточность. 2000. -Т. 1, № 4. — С. 121−130.
  20. Н. М., Беленков Ю. Н. Ультразвуковая диагностика в кардиологии М.: Медицина. 1981. — 158 с.
  21. О. С., Нечесова Т. А. Типы ремоделирования миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии // Медицинская панорама. — 2002.- № 6. С. 4.
  22. В.П., Макеева O.A., Голубенко М. В. Гены синтропий и сердечнососудистый континуум // Вестник ВОГиС.- 2006. Т. 10, № 3.- С. 479−491.
  23. В. П. Кучер А. Н. Эволюционно-онтогенетические аспекты патогенетики хронических болезней человека // Генетика. 2011. — Т. 47, № 12.-С. 1573−1585.
  24. Д.В., Саматов Г. А., Трофимов Д. Ю. и др. ПЦР «в реальном времени». М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. — 215с.
  25. А. Г., Астратенкова И. В., Линде Е. В. и др. Клинико-генетические аспекты формирования «патологического спортивного сердца» у высококвалифицированных спортсменов // Вестник спортивной науки. -2009.-№ 6. -С. 32−37.
  26. В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения // Кардиология. — 1997. — № 5. С.63−70.
  27. И.В., Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. др. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. 2006. — Т. 7, № 3. — С. 112−115.
  28. В. И. Кравченко H.A. Биохимические механизмы развития сердечной недостаточности // Украинский терапевтический журнал. — 2004. № 4. — С.70−76.
  29. Шальнова С. А, Деев А. Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) // Терапевтический архив. 2011. — № 1. — С. 7−12.
  30. А.П., Ежова Е. О., Кириченко JI.JL О конституционной предрасположенности к типу ремоделирования у больных артериальной гипертонией // Кардиология.- 2004. —№ 4. С.72−73.
  31. В.М., Кривощеков Е. В., Суходоло И. В. и др. Клинико-морфологические параллели послеоперационного ремоделирования левого желудочка // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2009. —№ 4.— С. 23−27.
  32. М. М., Muiya P., Gueco D. et al. The Ser377Gly of the GATA4 gene is a susceptibility variant for hypertension // FASEB J. 2010. — Vol. 24. — P. 135.
  33. Aramburu J., Heitman J., Crabtree G. R. Calcineurin: a central controller of signalling in eukaryotes // EMBO Rep. 2004. -Vol. 5. — P. 343−348.
  34. Ardlie K.G., Kruglyak L., Seielstad M. Patterns of linkage disequilibrium in the human genome // Nat. Rev. Genet. 2002. — Vol. 3. — P. 299−309.
  35. Ahmetov I.I., Williams A.G., Popov D.V. et al. The combined impact of metabolic gene polymprphisms on elite endurance athlete status and related phenotypes // Hum.Genet. 2009. — Vol. 126. — P. 751−761.
  36. Aries A., Paradis P., Lefebvre C. et al. Essential role of GATA4 in cell survival and drug-induced cardiotoxicity // PNAS. 2004. — Vol. 101. — P. 6975−6980.
  37. Bar H., Kreuzer J., Cojoc A. et al. Upregulation of embryonic transcription factors in right ventricular hypertrophy // Basic Res. Cardiol. 2003. — P. 285−294.
  38. Bass J., Gemke U. et al. Differential regulation of the calcineurin genes in human cardiac hypertrophy and in ischemic and dilated Cardiomyopathy // European Heart Journal. 2002. -V.23. — P. 670.
  39. Baudet S. Hypertrophy and dilation: a TOTally new story? // Cardiovasc. Res. -2000.-Vol. 46.-P. 17−19.
  40. Bakhit D.M., Muiya P., Gueco D. et al. A study of the role of GATA4 gene polymorphism in myocardial infarction // FASEB J. 2010. — Vol. 24. — P. 520.
  41. Barth A.S., Merk S., Arnoldi E. et al. Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression // Pflugers Arch. 2005. -Vol. 450. — P. 201−208.
  42. Bian J., Popovic Z.B., Benejam C. et al. Effect of cell-based intercellular delivery of transcription factor GATA4 on ischemic cardiomyopathy // Circ. Res. — 2007. -Vol. 100.-P. 1626−1633.
  43. Bisping E., Ikeda S., Kong S. W. et al. GATA-4 is required for maintenance of postnatal cardiac function and protection from pressure overload-induced heart failure // PNAS. 2006. --Vol. 103. — P. 14 471−14 476.
  44. Brzezinska B., Loboz-Grudzien K., Sokalski L. Patterns of post-MI left ventricular volume changes clinical implications. Kardiol Pol. — 2007 — Vol. 65. -P. 1190−8.
  45. Braunwald E., Kloner R. A. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction // Circulation. 1982. — Vol. 66. — P. 1146−9.
  46. Bueno O.F., Brandt E.B., Rothenberg M.E. et al. Defective T cell development and function in calcineurin Ap-deficient mice // PNAS. 2002. — Vol. 99. -P. 9398−9403.
  47. Bueno O.F., van Rooij E., Molkentin J. D et al. Calcineurin and hypertrophic heart disease: novel insights and remaining questions // Cardiovasc. Res. 2002. — Vol. 53.-P. 806−821.
  48. Bueno O.F., Lips D.J., Kaiser R.A. et al. Calcineurin Ap gene targeting predisposes the myocardium to acute ischemia-induced apoptosis and disfunction // Circ. Res. 2004. — Vol. 9. — P. 91−99.
  49. Bueno O.F., Wilkins B.J., Tymitz K.M.et al. Impaired cardiac hypertrophic response in Calcineurin Abeta-deficient mice // PNAS. 2002.- Vol. 99. -P. 4586−4591.
  50. Buermans H.P., Redout E.M., Schiel et al. Microarray analysis reveals pivotal divergent mRNA expression profiles early in the development of either170compensated ventricular hypertrophy or heart failure // Physiol. Genomics. -2005 Vol. 21.-P. 314−323.
  51. Bukowska A., Lendeckel U., Hirte D. al. Activation of the calcineurin signaling pathway induces atrial hypertrophy during atrial fibrillation // Cell. Mol. Life Sci.- 2006. Vol.63.- P. 333−342.
  52. Burch G.E., Giles T.D., Colcolough H.L. Ischemic cardiomyopathy // Am. Heart J. 1970- Vol. 79. — P. 291−292.
  53. Busjahn A., Li G.H., Faulhaber H.D. et al. Beta-2 adrenergic receptor gene variations, blood pressure, and heart size in normal twins // Hypertension. 2000.- Vol. 35 P.555−60.
  54. Cheng G., Hagen T.P., Dawson M.L. et al. The role of GATA, CArG, E-box, and a novel element in the regulation of cardiac expression of the Na±Ca2+ exchanger gene // J. Biol. Chem. 1999.- Vol. 274. — P. 12 819−26.
  55. Clipstone N.A., Crabtree G.R. Identification of calcineurin as a key signalling enzyme in T-limphocyte activation // Nature. 1992.- Vol. 357.-P. 695−697.
  56. Devereux R.B., Reichec N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method // Circulation. 1977. -Vol. 55-P. 613−618.
  57. De Windt L.J., Lim H.W., Taigen T. et al. Calcineurin-mediated hypertrophy protects cardiomyocytes from apoptosis in vitro and in vivo: An apoptosisindependent model of dilated heart failure // Circ. Res. 2000.- Vol. 86. -P. 255−263.
  58. Deng L., Huang B., Qin D. et al. Calcineurin inhibition ameliorates structural, contractile, and electrophysiologic consequences of postinfarction remodeling // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2001.- Vol. 12.- P. 1055−1061.
  59. Diedrichs H., Chi M., Boelck B. et al. Increased regulatory activity of the calcineurin/NFAT pathway in human heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2004. -Vol. 6. — P. 3−9.
  60. Ding B., Price R.L., Borg T.K. et al. Pressure overload induces severe hypertrophy in mice treated with cyclosporine, an inhibitor of calcineurin // Circ. Res. 1999- Vol. 84. — P. 729−734.
  61. Dor V., Saab M., Coste P., Kornaszewska M. et al. Left ventricular aneurysm: a new surgical approach // Thorac. Cardiovasc. Surg. 1989. — Vol. 37. — P. 11—9.
  62. Ehrchen J., Sunderkotter C., Luger T. et al. Calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis // Expert. Opin. Pharmacother. 2008. — Vol. 9. -P. 3009−3023.
  63. Engert J. C, Lemire M., Brisson D. et al. Identification of a chromosome 8p locus for early-onset coronary heart disease in a French Canadian population // Eur. J. Hum. Genet 2008. — Vol. 16.- P. 105−114.
  64. Eto Y., Yonekura K, Sonoda M. et al. Calcineurin is activated in rat hearts with physiological left ventricular hypertrophy induced by voluntary exercise training // Circulation. 2000. — Vol. 101- P. 2134−2137.
  65. Flanagan W.M., Corthesy B., Bram R.J. et al. Nuclear association of a T-cell transcription factor blocked by FK-506 and cyclosporin A. // Nature. 1991.-Vol. 352. — P. 803−807.
  66. Feingold J. Multifactorial diseases: a nightmare for the geneticist. // Med Sci. -2005.-Vol. 21.-P. 927−33.
  67. Gabriel S.B., Schaffner S.F., Nguyen H. et al. The structure of haplotype blocks in the human genome // Science. 2002. Vol. 296. — P. 2225−9.
  68. Gard V., Kathiriya I.S., Barnes R. et al. GATA4 mutations cause human congenital heart defects and reveal an interaction with TBX5 // Nature. 2003. — Vol. 424. — P. 443−447.
  69. Gao Z., Xu H., DiSilvestre D. et al. Transcriptomic profiling of the canine tachycardia-induced heart failure model: global comparison to human and murine heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol 2006. — Vol. 40.- P.76−86.
  70. Gaudron P., Eilles C., Kugler I. et al. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction. Potential mechanisms and early predictors // Circulation. 1993. — Vol. 87. — P. 755−763.
  71. Goldbourt U., Neufeld H.N. Genetic aspects of arteriosclerosis //Arteriosclerosis. 1986.-Vol. 6.-P. 357−77.
  72. Grammer J.B., Bleiziffer S., Monticelli F. et al. Calcineurin and matrix protein expression in cardiac hypertrophy. Evidence for calcineurin B to control excessive hypertrophic signaling // Basic Res.Cardiol. 2006. — Vol. 101. — P. 292−300.
  73. Hall J.L., Birks E.J., Grindle S. et al. Molecular signature of recovery following combination left ventricular assist device (LVAD) support and pharmacologic therapy // Eur. Heart J. 2007. — Vol. 28. — P. 613−627.
  74. Hall J.L., Grindle S., Han X. et al. Genomic profiling of the human heart before and after mechanical support with a ventricular assist device reveals alterations in vascular signaling networks // Physiol. Genomics. 2004. — Vol. 17. — P. 283 291.
  75. Hannenhalli S., Putt M.E.- Gilmore J.M. et al. Transcriptional genomics associates FOX transcription factors with human heart failure // Circulation. 2006. -Vol. 114.-P. 1269−1276.
  76. Haq S., Choukroun G., Lim H. et al. Differential activation of signal transduction pathways in human hearts with hypertrophy versus advanced heart failure // Circulation. 2001 — Vol. 103. — P. 670−677.
  77. Hayashida W., Kihara Y., Yasaka A. et al. Cardiac calcineurin during transition from hypertrophy to heart failure in rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. Vol. 273. — P. 347−351.
  78. He Z.H., Hu Y., Wang H.Y. et al. Are calcineurin genes associated with endurance phenotype traits? // Eur. J. Appl. Physiol. 2010. — Vol. 109. — P. 359−369.
  79. He Z.H., Hu Y., Li Y.C., et al. Polymorphisms in the calcineurin genes are associated with the training responsiveness of cardiac phenotypes in Chinese young adult // Eur. J. Appl. Physiol. 2010. — Vol. 110. — P. 761−767.
  80. Heineke J., Molkentin J.D. Regulation of cardiac hypertrophy by intracellular signalling pathways // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006. — Vol. 7. — P. 589−600.
  81. Heineke J., Mannix Auger-Messier M., Xu J. et al. Cardiomyocyte GATA4 functions as a stress-responsive regulator of angiogenesis in the murine heart // J. Clin. Invest. 2007. — Vol. 117. — P. 3198−3210.
  82. Heineke J., Wollert K.C., Osinska H. et al. Calcineurin protects the heart in a murine model of dilated cardiomyopathy // J. Mol. Cell.Cardiol. 2010- Vol.48. -P. 1080−1087.
  83. Hirayama-Yamada K., Kamisago M., Akimoto K., et al. Phenotypes with GATA4 or NKX2.5 mutations in familial atrial septal defect. // Am. J. Med. Genet. -2005.-Vol. 135.-P. 47−52.
  84. Holders P. Heart Failure Epidemiologic Update // Crit. Care Nurs. Q 2009.-Vol. 32. — P. 24−32.
  85. Hwang J.J., Dzau V.J., Liew C.C. Genomics and pathophisiology of heart failure // Curr. Cardiol. Rep. 2001 — Vol. 3. — P. 198−207.
  86. Ho J.E., Levy D., Rose L. et al. Discovery and replication of novel blood pressure genetic loci in the Women’s Genome Health Study // J. Hypertens. — 2011. -Vol. 29. P. 62−9.
  87. Jeremy R.W., Hackworthy R.A., Bautovich G. et al. Infarct artery perfusion and changes in left ventricular volume in the month after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 1987. — Vol. 9. — P. 989−995.
  88. Johnson A.D., Wang D., Sadee W. Polymorphisms affecting gene regulation and mRNA processing: broad implications for pharmacogenetics. Pharmacol Ther. -2005.-Vol. 106.-P. 19−38.
  89. A.M. 1990. Cardiomyopathy of overload. A major determinant of prognosis in congestive heart failure // N. Engl. J. Med. 1990. — Vol. 322. -P. 100−110.
  90. Kawai T., Morita K., Masuda K. et al. Gene expression signature in peripheral blood cells from medical students exposed to chronic psychological stress // Biol. Psychol. 2007. — Vol. 76. — P. 147−155.
  91. Klee C.B., Ren H., Wang X. Regulation of the calmodulin-stimulated protein phosphatase, calcineurin // J Biol Chem. 1998. — Vol. 29. -P. 13 367−70.
  92. Kontaraki J.E., Parthenakis F.I., Nyktari E.G. et al. Myocardial gene expression alterations in peripheral blood mononuclear cells of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. 2010. — Vol. 12. — P. 541−548.
  93. Kontaraki J.E., Parthenakis F.I., Patrianakos A. P et al. Altered expression of early cardiac marker genes in circulating cells of patients with hypertrophic cardiomyopathy // Cardiovasc. Pathol 2007. — Vol. 16. -P. 329−335.
  94. Lamiraul G., Gaborit N., Meur N.L.et al. Gene expression profile associated with chronic atrial fibrillation and underlying valvular disease in man // J. Mol. Cell. Cardiol. -2006. -Vol. 40. P. 173−184.
  95. Lewontin, R. C. The interaction of selection and linkage. I. General considerations- heterotic models // Genetics. 1964. — Vol. 49. — P. 49−67.
  96. Lien C. L, Wu C., Mercer B. E et al. Control of early cardiac-specific transcription of Nkx2−5 by a GATA-dependent enhancer // Development. — 1999. -Vol. 126.-P. 75−84.
  97. Liu J., Farmer J. D Jr., Lane W.S.et al. Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes // Cell. 1991.- Vol. 66. -P. 807−815.
  98. Lim H.W., Molkentin J.D. Calcineurin and human heart failure // Nat. Med. -1999 Vol. 5. — P. 246−247.
  99. McKay R. G., Pfeffer M.A., Pasternak R. C. et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion // Circulation. -1986 Vol. 74. — P. 693−702.
  100. McKinsey T.A., Olson E.N. Cardiac hypertrophy: sorting out the circuitry // Curr. Opin. Genet. Dev. 1999. — Vol. 9. — P. 267−274.
  101. Meigs J.B., Manning AK, Fox C.S. Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study // BMC Med. Genet. 2007. -Vol. 8 Suppl. 1.-S16.
  102. Mervaala E., D. N. Muller, Park J. K. et al. Cyclosporin A protects against angiotensin II-induced end-organ damage in double transgenic rats harboring human renin and angiotensinogen genes // Hypertension. 2000. — Vol. 35. -P. 360−366.
  103. J.D. (a) The zinc finger-containing transcription factors GATA-4, -5, and -6. Ubiquitously expressed regulators of tissue-specific gene expression // J. Biol. Chem. 2000. — Vol. 275. — P. 38 949−38 952.
  104. J. D. (b) Calcineurin and beyond: cardiac hypertrophic signaling // Circ. Res. 2000. — Vol. 87. — P. 731−738.
  105. Molkentin J.D., Kalvakolanu D.V., Markham B.E. Transcription factor GATA4 regulates cardiac muscle-specific expression of the alpha-myosin heavy-chain gene // Mol. Cell. Biol. 1994. — Vol. 14. — P. 4947−4957.
  106. Molkentin J.D., Lu J.R., Antos C.L. et al. A Calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy // Cell. 1998. — Vol. 93. -P. 215−228.
  107. Morita H., Seidman J., Seidman C. E. Genetic causes of human heart failure // J. Clin. Invest. 2005. — Vol. 115. — P. 518−526.
  108. Murphy A.M., Thompson W.R., Peng L.F. et al. Regulation of the rat cardiac troponin I gene by the transcription factor GATA-4 // Biochem. J. 1997.- Vol. 322.-P. 393−401.
  109. Muslin A.G. A salutary role for calcineurin in the heart // J. Mol. Cell Cardiol. -2010.-Vol. 48.-P. 1039−1040.
  110. Nemer G., Fadlalah F., Usta J. et al. A novel mutation in the GATA4 gene in patients with Tetralogy of Fallot // Hum. Mutat. 2006. — Vol. 27. — P. 293−294.
  111. Nei M. Molecular population genetics and evolution. New York. Amsterdam: North-Holland publishing company, Oxford American Elsevier publishing company. 1975. 288 p.
  112. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. 1993. — Vol. 22. — P. 1189−92.
  113. Perrino C., Rockman H.A. GATA4 and the two sides of gene expression reprogramming // Circ. Res. 2006. — Vol. 98. — P. 715−716.
  114. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observation and clinical implication // Circulation. 1990. — Vol. 81-P. 1161−1172.
  115. Pfeffer J.M., Pfeffer M.A., Mirsky I. et al. Progressive ventricular dilatation and diastolic wall stress in rats with myocardial infarction and failure // Circulation. -1982.-Vol. 66.-P. 51−66.
  116. Pikkarainen S., Tokola H., Kerkela et al. GATA transcription factors in the developing and adult heart // Cardiovasc. Res. 2004. — Vol. 63. — P. 196−207.
  117. Poirier O., Nucaud V., McDonagh T. et al. Polymorphisms of genes of the cardiac hypertrophy // Eur. J. Hum. Genet. 2003. — Vol. 11. — P. 659−664.
  118. Post W.S., LarsonM.G., MyersR.H. et al. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study // Hypertension. 1997. — Vol. 30. — P. 1025−1028.
  119. Rahimtoola S.H. Concept and evaluation of hibernating myocardium // Annu. Rev. Med. 1999. — Vol. 50. — P. 75−86.
  120. Rajabi M, Kassiotis C., Razeghi P. et al. Return to the fetal gene program protects the stressed heart: a strong hypothesis // Heart Fail. Rev. 2007. -Vol 12.-P.331−343.
  121. Rajagopal S. K., Ma Q., Obler D. et al. Spectrum of heart disease associated with murine and human GATA4 mutation // J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. — Vol. 43. -P. 677−685.
  122. Rivkees S.A., Chen M., Kulkarni J., et al. Characterization of the murine Al adenosine receptor promoter, potent regulation by GATA-4 and Nkx2.5. // J. Biol. Chem. 1999. — Vol. 274. — P. 14 204−14 209.
  123. Rice T., Cooper R.S., Wu X. et al. Meta-analysis of genome-wide scans for blood pressure in african american and nigerian samples. The National Heart, Lung, and Blood Institute GeneLink Project // Am. J. Hypertens. 2006. -Vol. 19.-P. 270−274.
  124. Rozen S., Skaletsky H.J. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In: Krawetz S., Misener S. Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press. Totowa, N.J., 2000. -P. 365−386.
  125. Rysa J., Tenhunen O., Serpi R. et al. GATA-4 is an angiogenic survival factor of the infarcted heart // Circ. Heart Fail. 2010. — Vol. 3. — P. 440−450.
  126. Ritter O., Hack S., Schuh K. et al. Calcineurin in human heart hypertrophy // Ciculation. 2002. — Vol. 105. — P.2265−2269.
  127. Rosoff M.L., Nathanson N. M. GATA factor-dependent regulation of cardiac m2 muscarinic acetylcholine gene transcription // J. Biol. Chem. 1998. — Vol. 273. -P. 9124−9129.
  128. Sarkozy A, Conti E, Neri C, et al. Spectrum of atrial septal defects associated with mutations of NKX2.5 and GATA4 transcription factors // J. Med. Genet.-2005.-Vol.42.-el6.
  129. Shah P.J., Hare D.L., Raman J.S. et al. Survival after myocardial revascularization for ischemic cardiomyopathy: a prospective ten-year follow-up study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003. — Vol. 5. — P. 1320−1327.
  130. Schomisch S.J., Murdock D.J., Hedayati N. et al. Cardioplegia prevents ischemia-induced transcriptional alterations of cytoprotective genes in rat hearts: a DNA microaarray study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. — Vol. 130.-P. 1151.
  131. Shibasaki F., Hallin U., Uchino H. Calcineurin as a multifunctional regulator // J. Biochem. 2002. — Vol. 131-P. 1−15.
  132. Simkhovich B.Z., Marjoram P., Poizat C. et al. Age-related changes of cardiac gene expression following myocardial ischemia/reperfusion // Arch. Biochem. Biophys. 2003. — Vol. 420. — P. 268−278.
  133. Soo E.N., Ascione R., Wilde P. et al. Eight years survival after partial left ventriculectomy (Case report) // Eur. J. Cardio-thorac Surg. 2005. — Vol. 27. -P. 724−725.
  134. Spergel J. M. Immunology and treatment of atopic dermatitis // Am. J. Clin. Dermatol. 2008. — Vol. 9. — P. 233−44.
  135. Stambader J. D., Dorn L, Mikuz G. et al. Genetic polymorphisms in dilated cardiomyopathy // Front Biosci. 2010. — Vol. 1. — P. 653−76.
  136. Stolf N.A., Moreira L.F., Bocchi E.A. et al. Determinants of midterm outcome of partial left ventriculectomy in dilated cardiomyopathy // Ann. Thorac. Surg. -1998.-Vol. 66.-P. 1585−1591.
  137. Sugiura R., Siob S.O., Shuntoh H. et al. Molecular genetic analysis of the calcineurin signaling pathways // Cell. Mol. Life Sci. 2001. — Vol. 58. — P. 278 288.
  138. Suzuki Y.J., Evans T. Regulation of cardiac apoptois by the GATA4 trancription factor // Life Sci. 2004. — Vol. 74. — P. 1829−1838.
  139. Suzuki Y.J., Nagase H., Day R.M.et al. Gata4 regulation of myocardial survival in the preconditioned heart // J. Mol. Cell Cardiol. 2004. — Vol. 37. -P. 1195−1203.
  140. Sussman M.A., Lim H. W., Gude N. et al. Prevention of cardiac hypertrophy in mice by calcineurin inhibition // Science. 1998. — Vol. 281. — P. 1690−1693.
  141. Sussman M.A., Welch S., Walker A. et al. Hypertrophic defect unmasked by calcineurin expression in asymptomatic tropomodulin overexpression transgenic mice // Cardiovasc. Res. 2000. — Vol. 46. — P. 90−101.
  142. Szumilas M. Explaining odds ratios // J. Can. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry-2010-Vol. 19.-P. 227−9.
  143. Swan L., Birnie D. H, Padmanabhan S., et al. The genetic determination of left ventricular mass in healthy adults // Eur. Heart J. 2003. — Vol. 24. — P. 577−82.
  144. Swynghedauw B. Phenotypic plasticity of adult myocardium: molecular mechanisms // J. Exp. Biol. 2006. — Vol. 209. — P.2320−2327.
  145. Taigen T., De Windt L.J., Lim H.W. et al. Targeted inhibition of calcineurin prevents agonist-induced cardiomyocyte hypertrophy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. — Vol. 97.-P. 1196−201.
  146. Tang W., Arnett D.K. Devereux R.B. et al. Identification of a novel 5-base pair deletion in calcineurin B (PPP3R1) promoter region and its association with left ventricular hypertrophy // Am. Heart J. 2005. — Vol. 150. — P. 845−51.
  147. Tang Z.H., Xia L., Chang W. et al. Two novel missense mutations of GATA4 gene in Chinese patients with sporadic congenital heart defects // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2006. — Vol. 23. — P.134−137.
  148. Tomita-Mitchell A., Maslen C.L., Morris C.D. et al. GATA4 sequence variants in patients with congenital heart disease // J. Med. Genet. 2007. — Vol. 44. -P. 779−83.
  149. Torkamani A., Topol EJ, Schork N.J. Pathway analysis of seven common diseases assessed by genome-wide association // Genomics. 2008. — Vol. 92. -P. 265−72.
  150. Thuerauf D. J, Hanford D. S, Glembotski C.C. Regulation of rat brain natriuretic peptide transcription. A potential role for GATA-related transcription factors in myocardial cell gene expression // J. Biol. Chem. 1994. — Vol. 269. -P. 17 772−5.
  151. Vasan R.S., Glazer N.L., Felix J.F. et al. Genetic variants associated with cardiac structure and function: a meta-analysis and replication of genome-wide association data // JAMA. 2009 -Vol. 8. — P. 168−78.
  152. Wang Y. Signal transduction in cardiac hypertrophy dissecting compensatory versus pathological pathways utilizing a transgenic approach // Curr. Opin. Pharmacol. — 2001. — Vol. 1. — P. 134−140.
  153. Warren S.E., Royal H., Markis J. E, et al. Time course of left ventricular dilation after myocardial infarction: Influence of infarct-related artery and success of coronary thrombolysis // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. — Vol. 11. — P. 12−19.182
  154. Wilkins B.J., Dai Y.S., Bueno O. F. et al. Calcineurin/NFAT coupling participates in pathological, but not physiological, cardiac hypertrophy // Circ. Res. 2004. — Vol. 94. — P. 110−118.
  155. White H.D., Norris R.M., Brown M.A., et al. Left ventricular end-systolicvolume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction // Circulation 1987. — Vol. 76 — P. 44−51.
  156. Wilkins B.J., Windt Leon J.D., Bueno O.F. et al. Targeted disruption of NFATc3, but not NFATc4, reveals an intrinsic defect in calcineurin-mediated cardiac hypertrophic growth // Mol. Cell. Biol. 2002. — Vol. 22. -P. 7603−7613.
  157. Wittchen F., Suckau L., Witt H. et al. Genomic expression profilling of human inflammatory cardiomyopathy (DCMi) suggests novel therapeutic targets // J.
  158. Mol. Med. 2007. — Vol. 85. — P. 257−271.
  159. Zhao Y., Wang J-C., Wang M-M. et al. Relationship of calcineurin expression between T-lymphocyte and myocardium in patients with heart failure // J. Geratr. Cardiol. 2010. — Vol. 7. — P. 93−96.
  160. Zhang, W., Kowal R. C., F. Rusnak, et al. Failure of calcineurin inhibitors to prevent pressure-overload left ventricular hypertrophy in rats // Circ. Res. — 1999. Vol. 84. — P. 722−728.
  161. Zhang W., Li X., Shen A. et al. GATA4 mutations in 486 Chinese patients with congenital heart disease // Eur. J. Med. Genet. 2008. — Vol. 51. — P. 527−535.
  162. Zwadlo C., Borlak J. Disease-associated changes in the expression of ion channels, ion receptors, ion exchangers and Ca (2+)-handling proteins in heart hypertrophy // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005. — Vol. 207. — P. 244−256.
  163. Xia Y., McMillin J.B., Lewis A. et al. Electrical stimulation of neonatal cardiac myocytes activates the NFAT3 and GATA4 pathways and up-regulates the adenylosuccinate synthetase 1 gene // J. Biol. Chem.- 2000. Vol. 275. -P. 1855−1863.
  164. Yang, T.T., Suk H.Y., Yang X. et al. Role of transcription factor NFAT in glucose and insulin homeostasis // Mol. Cell. Biol. 2006. — Vol. 26. — P. 73 727 387.
  165. Yu H., Berkel T.J.C., Biessen E.A.L. et al. Therapeutic potential of VIVIT, a selective peptide inhibitor of nuclear factor of activated T cells, in cardiovascular disorders // Cardiovasc. Drug Reviews. 2007. — Vol. 25. — P. 175−187.
  166. URL: http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения 10.02.2012 ресурс Международного проекта НарМар)
  167. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (дата обращения 10.02.2012. база данных OMIM)
  168. URL: http://genecards.org/ (дата обращения 10.02.2012. база данных)
  169. URL: http://hugenavigator.net/Q3,aTa обращения 10.02.2012. база данных генетических ассоциаций)
  170. URL: http://www.broadinstitute.org/mpg/tagger (дата обращения 20.02.2007.— программа TAGGER)
  171. URL: http://neoref.ils.unc.edu/tamal (дата обращения 20.02.2007.— программа TAMAL)
  172. URL: http://www.b58cgene.sgul.ac.uk/ (дата обращения 30.02.2010. -Национальный исследовательский ресурс (США))
  173. URL: http://www.genome.gOv/GWAstudies/index.cfm7#l (дата обращения 30.02.2010. сайт Национального Института здоровья (США))
  174. URL: http:// www.genome.jp/kegg (дата обращения 30.02.2010. -энциклопедия Kyoto генов и геномов)
  175. URL: http://pupasuite.bioinfo.cipf.es (flaTa обращения 30.02.2010. —интерактивное интернет руководство для анализа SNP)
  176. URL: http://www3.appliedbiosystems.com/cms/groups/mcbsupport/documents/generaldocuments/cms042380.pdf. (дата обращения 30.01.2008. руководство Applied Biosystems)
  177. URL: http://www.broadinstitute.org/scientificcommunity/science/programs/medical-and-population-enetics/haploview/haploview. (дата обращения 30.02.2010. программа Haploview 4.2)
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?