Химический канцерогенез. 
Биохимические механизмы злокачественного роста

Химические канцерогены ответственны за возникновение до 80−90% всех злокачественных опухолей человека. Канцерогенез в настоящее время большинством исследователей рассматривается как многостадийный процесс, в котором следует различать 3 главные стадии: инициацию, промоцию и прогрессию. Принято считать, что существуют 2 типа агентов, различающиеся по механизмам своего действия: инициаторы и промоторы. Действие инициаторов необратимо, действие промоторов до определенного момента обратимо. Оказалось, что большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими исключениями проявляют канцерогенную активность, если их применять в высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и промоторы в определенной степени соответствует делению канцерогенов на генотоксические и негенотоксические.

Генотоксические канцерогены

Соединения этого класса взаимодействуют с компонентами генома клетки, вызывая мутации ДНК. Мутации приводят к изменению свойств продуктов генов, что в конечном итоге вызывает нерегулируемый рост потомков этих клеток.

Генотоксические вещества могут быть разделены на 2 группы: прямодействующие канцерогены и соединения, не канцерогенные в исходной форме, но активирующиеся в клетке под действием соответствующих ферментов — непрямые канцерогены.

Канцерогены прямого действия при растворении (в первую очередь, в воде) распадаются с образованием высокоактивных производных, содержащих избыточный положительный заряд (электрофильную группу). Например:

R-CH₂-CH₂-C1 > R-CH₂-CH₂⁺+Сl^- (хлорэтиламин).

Электрофильная группа взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) группами молекулы ДНК, образуя стабильную ковалентную связь. При репликации нуклеотид, связанный с остатком канцерогена, может быть неправильно считан ДНК полимеразой, что приводит к мутации.

К агентам такого рода относятся N-нитрозоалкилмочевины (НАМ), этили метил-метансульфонат (ММС), N-метил-N-нитронитрозогуанидин (МННГ) азотистый иприт, диэпоксибутан, бета-пропиолактон, этиленимин. Некоторые из них являются доказанными канцерогенами человека.

Канцерогены непрямого действия являются малореакционноспособными соединениями.

Факт включения остатков этих соединений в макромолекулы клетки ставил в тупик исследователей до тех пор, пока в 1956 г. супруги Миллер (J. and E. Miller) не высказали предположения, что эти вещества в процессе метаболизма подвергаются ферментативной активации с образованием высокоактивных электрофильных метаболитов, способных взаимодействовать с нуклеофильными группами ДНК.

Механизм действия генотоксических канцерогенов может быть представлен следующим образом [2]: