Современные подходы к диагностике и лечению тромбоцитопений новорожденных

Тромбоцитопения — состояние, при котором количество тромбоцитов периферической крови снижено менее 150×109 л. В тоже время этим термином обозначается группа заболеваний и синдромов, объединенных общим признаком — наличием геморрагического синдрома, развивающегося в результате снижения числа кровяных пластинок в периферической крови ниже этой минимальной границы.

Тромбоцитопения является очень частым гематологическим синдромом в периоде новорожденности. Частота тромбоцитопений у детей этого возраста составляет около 25%, большая часть из них носит вторичный характер. Так, 37% новорожденных, заболевших в пери-либо неонатальном периоде жизни, имеют лабораторно подтвержденную тромбоцитопению, причем у половины из них она сопровождается геморрагическим синдромом.

Основными причинами, приводящими к тромбоцитопении в этом возрасте, являются инфекционно-воспалительные заболевания (64,8%), перинатальная гипоксия (14,0%), внутриутробные инфекции, в особенности вирусные (7,0%), иммунные формы (6,0%).

Механизмы развития тромбоцитопений в неонатальном возрасте.

• 1. Повышенное разрушение тромбоцитов вследствие:
  • а) иммунных механизмов:
    • — изоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (развитие заболевания связано с наличием иммунологического конфликта, обусловленного несовместимостью плода и матери по тромбоцитарным антигенам (чаще всего по PLA1-антигенам). Изосенсибилизация может быть как при повторной, так и при первой беременности. Встречается с частотой 1 случай на 5−10 тыс. новорожденных;
    • — аллоиммунная форма возникает при несовместимости по одной из групповых систем крови, трансфузии ребенку чужих тромбоцитов при наличии к ним антител, проникновении антител к ребенку от матери, предварительно иммунизированной антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у ребенка. Частота неонатальной алоиммунной тромбоцитопении составляет 1 случай на 2 тыс. новорожденных;
    • — трансиммунная тромбоцитопеническая пурпура развивается у 30−50−75% детей, родившихся от матерей, страдающих аутоиммунной тромбоцитопенией (идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом, синдромом Эванса и др.). Материнские аутоантитела проникают через плаценту и вызывают разрушение тромбоцитов плода. Эта форма развивается в период новонарожденности и имеет благоприятный исход, так как после рождения ребенка проникновение антител от матери к ребенку прекращается, что обеспечивает циркуляцию в крови нормального числа тромбоцитов;
  • б) механического разрушения (синдром Казабаха — Мерритта и пр.).
• 2. Повышенное потребление (ДВС-синдром, синдром Казабаха — Мерритта, тромбозы, искусственная вентиляция легких, гемолитико-уремический синдром и пр.). Так синдром Казабаха — Мерритта развивается в результате расходования тромбоцитов, фибриногена и других факторов свертывания крови на повышенное тромбообразование в крупных гемангиомах.
• 3. Недостаточная продукция — а (гипо) мегакариоцитозы. Среди них выделяют:
  • — «чистые» или собственно амегакариоцитарные тромбоцитопении, не сочетающиеся с другими видами патологии;
  • — гипомегакариоцитозы, сочетающиеся с синдромом отсутствия лучевой кости (ТАР-синдром) и другими костными и органными дефектами и дисплазиями;
  • — панцитопении (типа синдрома Фанкони и др.), при которых а (гипо) мегакариоцитоз сочетается с аплазией других ростков кроветворения, а при ряде форм — с различными нарушениями пигментации и врожденными аномалиями скелета, глаз, ушей, сердца. К этой же группе могут быть отнесены и формы, связанные с инфильтрацией костного мозга, замещением его опухолевой тканью при врожденных гемобластозах, ретикулоэндотелиозах, мукополисахаридозах и врожденной гранулематозной болезни;
  • — врожденная костномозговая дисфункция при синдромах Дауна и Вискотта — Олдрича.

Следует также учитывать, что многие тромбоцитопении в равной степени могут рассматриваться и как тромбоцитопатии, поскольку при них имеются качественные дефекты мегакариоцитов и тромбоцитов — мембранные нарушения, отсутствие тех или иных гранул, нарушения транспорта кальция, дисфункция сократительного аппарата и т. д.

Помимо этого, выделяют ряд токсических и лекарственных форм, связанных с употреблением беременными женщинами алкоголя, тиазидов, толбутамида, сульфаниламидов, фуразолидона, фенилбутазона, эстрогенов, гепаринотерапией и некоторыми другими лекарственными воздействиями. Часть из этих форм связана с влиянием препаратов на гемопоэз, часть — с изменением антигенных свойств тромбоцитов и их иммунным повреждением (гаптеновые формы).

Генез тромбоцитопений при внутриутробных инфекциях сложен и связан с недостаточной продукцией тромбоцитов костным мозгом, угнетением мегакариоцитарного ростка токсинами возбудителя, гиперспленизмом, ДВС-синдромом.

Патогенез геморрагического синдрома при тромбоцитопениях Развитие геморрагического синдрома при тромбоцитопениях обусловлено преимущественно нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов. Сосудистый эндотелий, лишенный тромбоцитарной подкормки, становится порозным, повышенно проницаемым, ломким, что приводит к возникновению спонтанных геморрагий и кровотечений из микроциркуляторного русла. Известно, что для поддержания трофики сосудов достаточно всего лишь 10−15% тромбоцитов от числа циркулирующих в периферической крови. Именно этого количества кровяных пластинок, а это 15−30×109/л, достаточно для поддержания эффективного гемостаза. Наряду с нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов имеет место нарушение процессов свертывания (снижение потребления протромбина, нарушение ретракции кровяного сгустка) и активация системы фибринолиза.

Классификация тромбоцитопений у новорожденных.

• 1. Первичные:
  • — трансиммунная тромбоцитопеническая пурпура;
  • — изоиммунная тромбоцитопеническая пурпура;
  • — аллоиммунная тромбоцитопеническая пурпура.
• 2. Вторичные (симптоматические) тромбоцитопении выступают как симптом при многих инфекционных заболеваниях (в том числе при ТОRCH-инфекциях), иммунодефицитных состояниях (синдром Вискотта — Олдрича), синдроме Казабаха — Мерритта (гигантская гемангиома), гемобластозах, апластических анемиях и иных состояниях и заболеваниях периода новорожденности (недоношенность, ЗВУР, переношенность, острая асфиксия, респираторные расстройства, диабетическая фетопатия, холодовая травма, некротизирующий энтероколит и пр.).

Диагностические критерии.

• 1. Анамнестические:
  • — наличие у матери аутоиммунной тромбоцитопении (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, синдром Эванса и др.);
  • — преморбидный фон (недоношенность, ЗВУР, переношенность и т. д.);
  • — наличие основного заболевания (ВУИ, иммунодефицитные состояния, гигантская гемангиома и т. д.).
• 2. Клинические:
  • — геморрагический синдром в первые дни жизни ребенка в виде кожных проявлений (петехии, экхимозы), кровотечений из микроциркуляторного русла (носовые, десневые и пр.), мелены. Для него характерны спонтанность, несимметричность, полиморфность и полихромность. При трансиммунной форме геморрагический синдром постепенно идет на спад, так как поступление антитромбоцитарных антител к ребенку от матери прекращается и разрушения тромбоцитов не происходит;
  • — при вторичных тромбоцитопениях эти явления развиваются на фоне основного заболевания, характерным симптомом которых является гепатосленомегалия. Следует помнить, что характер и выраженность геморрагического синдрома у новорожденных при ТОRCH-инфекциях зависит не только от возбудителя, но и от гестационного возраста, в котором плод подвергся действию инфекционного агента. Характерным признаком синдрома Казабаха — Мерритта у новорожденных детей является истинная мелена;
  • — при синдроме Вискотта — Олдрича присоединяются повторные гнойные инфекции (гнойные отиты), экзематозные сыпи, спленомегалия. Следует помнить, что это заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой (болеют мальчики).
• 3. Лабораторные:
  • — тромбоцитопения;
  • — увеличение продолжительности кровотечения по Дуке (больше 4 мин);
  • — снижение ретракции кровяного сгустка;
  • — нарушение функциональных свойств тромбоцитов: снижение адгезии, нарушение агрегации к АДФ, тромбину, коллагену;
  • — наличие высоких титров специфических IgG, IgM и положительной ДНК-полимеразной цепной реакции при ТОRCH-инфекциях;
  • — обнаружение антитромбоцитарных антител (при иммунных формах):
  • 1) выявление материнских антител к тромбоцитам ребенка, большое количество иммуноглобулинов G на поверхности тромбоцитов матери (при трансиммунной тромбоцитопенической пурпуре);
  • 2) наличие антитромбоцитарных антител в сыворотке крови матери при нормальном количестве иммуноглобулинов G на ее тромбоцитах, агглютинация тромбоцитов ребенка сывороткой крови матери (при изоиммунной тромбоцитопенической пурпуре);
• — лимфопения, снижение уровня IgМ, повышение IgА и Е, нормальный или повышенный уровень IgG, нарушение агрегации тромбоцитов (при синдроме Вискотта — Олдрича);
• — снижение уровней V, VIII коагуляционных факторов и фибриногена, анемия (при синдроме Казабаха — Мерритта);
• — анемия, лейкопения, которая сменяется гиперлейкоцитозом, «лейкемическое зияние», ускорение СОЭ. Миелограмма: увеличение количества бластов более 30%, угнетение мегакариоцитарного и эритроцитарного ростков (при гемобластозах);
• — панцитопения, отсутствие ретикулоцитов, ускорение СОЭ. В миелограмме тотальная аплазия костного мозга (апластические анемии).

Лечение.

• 1. При иммунных формах:
  • — вскармливание донорским молоком 2−3 недели, в дальнейшем прикладывание к груди под контролем количества тромбоцитов ребенка;
  • — внутривенный иммуноглобулин: «Gamma-Venin» (Германия), «Sandoglobulin» (Швейцария), «Veinoglobuline» (Франция), «Gammonativ» (Швеция), «Polyglobin» (США) в/в капельно 0,4 г/кг/сутки 2−5 дней;
  • — преднизолон (2 мг/кг/сутки, не более 2 недель);
  • — переливание тромбоцитарной массы показано при жизнеугрожаемых кровотечениях, снижении числа тромбоцитов менее 10 х*109/л, увеличении длительности кровотечения в 2 и более раза в сравнении с нормой. Стандартной терапевтической дозой тромбоцитов для переливания считается доза, содержащая 4,0−5,0*х 1011 донорских тромбоцитов. Тем не менее оптимальной является доза, полученная при проведении индивидуального математического расчета в перерасчете на один с параметров: массу тела, объем циркулирующей крови, площадь тела.

Клиническим критерием эффективности трансфузии тромбоконцентрата является купирование геморрагического синдрома: прекращение кровотечения, отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых оболочках. Лабораторные признаки — нормализация длительности кровотечения и повышение числа тромбоцитов периферической крови более чем 40,0 х*109/л.

Следует помнить, что при иммунных формах тромбоцитопений переливания тромбоконцентрата противопоказаны, за исключением кровотечений, которые представляют угрозу для жизни;

• — заменные трансфузии плазмы или плазмаферез в тяжелых случаях;
• — ингибиторы фибринолиза: е — аминокапроновая кислота (0,05 г./кг 4 раза в сутки внутрь), ПАМБА (парааминометилбензойная кислота), амбен, трансэксамовая (трансэксаминовая) кислота (АМСА, циклокапрон);
• — дицинон (0,05 г. 3 раза в сутки), адроксон. Эти медикаментозные средства можно применять в качества препаратов выбора при легком течении тромбоцитопений, которые сопровождаются лишь кожными проявлениями;
• — коррекция анемии (эритромасса).
• 2. При вторичных тромбоцитопениях: терапия основного заболевания.

Таким образом, многообразие причин, приводящих к развитию тромбоцитопений в неонатальном периоде, требует оперативности в проведении диагностического процесса, правильность которого обусловливает назначение адекватной терапии, что значительно улучшает прогноз заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом, вызванным патологией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.