Побочные эффекты и безопасность терапии НПВП

Эффективность и переносимость НПВП определяется влиянием препаратов на синтез простагландинов. Существует две изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 регулирует синтез простагландинов, обеспечивающих физиологическую активность желудочной слизи, тромбоцитов, почечного эпителия. ЦОГ-2 принимает участие в продукции простагландинов в зоне воспаления. Считается, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВП определяется ингибицией ЦОГ-1, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты обусловлены ингибицией ЦОГ-2. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что эффективность неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2 приблизительно одинакова, в то время как побочные эффекты реже возникают при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2. К факторам риска побочных эффектов на фоне применения НПВП относятся следующие:

• · Артериальная гипертония
• · Сердечная недостаточность
• · Язвенная болезнь в анамнезе
• · Бронхиальная астма
• · Печеночная недостаточность
• · Нефропатия
• · Тромбоцитопатии
• · Сочетанный прием некоторых медикаментов (глюкокортикоиды, антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота)
• · Прием высоких доз НПВП
• · Инфекция H. pylori.

Пациенты пожилого и старческого возраста — наиболее уязвимая группа в отношении развития побочных эффектов при лечении НПВП.

Спектр лекарственных осложнений достаточно широк и включает поражение желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС, кроветворной ткани, реакции гиперчувствительности. Основной мишенью нежелательных реакций при применении НПВП является желудочно-кишечный тракт, что обусловлено как местной, так и системной ингибицией синтеза простагландинов. При этом отмечаются поражение пищевода (эзофагиты), поверхностные эрозии и пептические язвы желудка (чаще препилорического и антрального отдела), поражение слизистых тонкого и толстого кишечника, гепатотоксичность. Самым частым и прогностически неблагоприятным осложнением при назначении НПВП у стариков являются эрозивно-язвенные процессы в желудке (НПВП-гастропатии) с развитием кровотечений и перфораций. Особенностью вышеуказанной лекарственной патологии является стертая клиническая симптоматика или отсутствие таковой, что вообще свойственно пациентам пожилого и старческого возраста. Следует обращать внимание на отрицательную динамику уровня гемоглобина в виде появления гипохромной анемии наряду со снижением содержания сывороточного железа, что у больных, получающих НПВП, следует расценивать как следствие скрытых хронических кровопотерь из эрозий или язв желудка. Нередко первым проявлением НПВП-гастропатий является развитие жизнеугрожающих осложнений (кровотечения, перфорации).

Пожилые пациенты составляют особую группу высокого риска развития желудочных кровотечений на фоне лечения НПВП. Дополнительными факторами риска желудочных кровотечений при применении НПВП у пожилых могут быть наличие язвенной болезни в анамнезе, прием малых доз ацетилсалициловой кислоты в целях вторичной профилактики ИБС, применение непрямых антикоагулянтов, лечение глюкокортикоидами (бронхиальная астма, ревматоидный артрит и др.). Различные НПВП обладают неодинаковой токсичностью в отношении желудочно-кишечного тракта. При этом такие наиболее сильные ингибиторы ЦОГ-1, как индометацин и пироксикам, чаще вызывают побочные эффекты по сравнению с препаратами, обладающими более сбалансированной активностью (Вольтарен, ибупрофен, кетопрофен).

Среди побочных нежелательных эффектов на фоне лечения НПВП наиболее прогностически опасными являются желудочные кровотечения, причем риск возникновения кровотечений различен у каждого из применяемых нижепредставленных НПВП [Garcia-Rodriguez L.A., 1998].

• · Ибупрофен 2,1
• · Диклофенак 2,7
• · Кетопрофен 3,2
• · Напроксен 4,3
• · Нимесулид 4,4
• · Индометацин 5,5
• · Пироксикам 9,5
• · Кеторолак триметамин 24,7

Относительной безопасностью, несколько уступающей Вольтарену и ибупрофену, обладает кетопрофен. По данным многоцентрового исследования эффективности и безопсности применения кетопрофена у пожилых больных остеоартрозом на протяжении 12 месяцев, частота поражения желудочно-кишечного тракта оказалась ниже, чем при лечении другими неселективными НПВП (1,7 и 4% соответственно), причем ни у одного из больных не было зарегистрировано тяжелых побочных реакций и смертельного исхода [3,4].

Существенно снижают частоту таких опасных осложнений, как кровотечения и перфорации, преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид), а также специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб), что позволяет повысить безопасность лечения и считать их препаратами выбора у пожилых пациентов с факторами высокого риска осложнений. Следует, однако, отметить, что несмотря на относительную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при их применении также описаны тяжелые осложнения [5]. Для профилактики НПВП-гастропатий у пожилых больных с высоким риском их развития наряду с предпочтением выбора комбинированных НПВП (диклофенак+мизопростол) и селективных ингибиторов ЦОГ-2 рекомендуется назначение ингибитора протоновой помпы омепразола. Показано, что омепразол достоверно снижает частоту язвообразования в желудке и 12-перстной кишке по сравнении с плацебо и ранитидином. В то же время блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов эффективны для профилактики только дуоденальных язв. С учетом вероятности риска развития эрозивно-язвенных процессов в желудке у больных с высоким риском НПВП-гастропатий на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2 также оправдана профилактика осложнений в виде назначения ингибиторов протоновой помпы, мизопростола.

Парентеральное (внутримышечное) применение НПВП не снижает риск поражения желудочно-кишечного тракта, так как при этом создается высокая концентрация препарата в сыворотке крови, что сопровождается системным воздействием на организм. В то же время локальное применение НПВП в виде мазей, крема, гелей обеспечивает максимальную концентрацию в местах их нанесения без попадания в системный кровоток. В связи с этим риск побочных эффектов при локальном применении НПВП сводится к минимуму.

Среди сердечно-сосудистых осложнений при лечении НПВП наиболее актуальными для больных пожилого возраста является повышение АД (особенно при наличии артериальной гипертонии), а также снижение эффективности некоторых гипотензивных препаратов. С учетом вышесказанного оптимальным следует считать препарат, который при сохраняющейся анальгетической активности в меньшей степени влиял на уровень АД. Больным остеоартрозом с наличием сопутствующей артериальной гипертонии может быть предпочтительнее назначение кетопрофена, который, в отличие от других НПВП (диклофенак, пироксикам, индометацин), реже и в меньшей степени вызывает повышение АД, а также не снижает эффект гипотензивных средств [6]. При лечении селективными и неселективными НПВП больных пожилого и старческого возраста, большинство из которых страдает сопутствующей сердечно-сосудистой патологией (ИБС, артериальная гипертония, сахарный диабет) и получает в профилактических целях ацетилсалициловую кислоту (АСК), обозначилась проблема возможного угнетения и антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты. В наибольшей степени подобная «отмена» антиагрегантного эффекта свойственна индометацину и ибупрофену, в то время как диклофенак и кетопрофен могут применяться у больных с факторами риска тромбозов в связи с отсутствием у них ингибирующего действия на АСК-зависимый антиагрегантный эффект.

Наряду с повышением артериального давления на фоне применения НПВП могут появляться или усиливаться признаки сердечной недостаточности в связи с задержкой жидкости, менее выраженной при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2. Не менее важное значение имеет предупреждение развития нефропатий при длительном применении НПВП или других анальгетиков типа ацетилсалициловой кислоты, причем риск возникновения нефропатии у пожилых и стариков значительно выше. Снижение клубочковой фильтрации могут вызвать как неселективные, так и селективные НПВП. Повышение артериального давления и функциональные нарушения со стороны почек вплоть до развития хронической почечной недостаточности на фоне приема НПВП могут оказаться особенно неблагоприятными для больных подагрой, у которых и без того высока частота артериальной гипертонии и нефропатии.