Концепция рецепторов. 
Критерии отнесения молекулы к рецептору. 
Регуляция внутриклеточных процессов с участием вторичных мессенджеров

Ксенобиотик — чужеродное организму вещество. Поэтому он взаимодействует с местами связывания на мембране или выполняет роль антагониста. Биологически активные соединения обычно подразделяют на агонисты-вещества, связывающиеся с рецепторами и индуцирующие биологический ответ, и антагонисты-соединения, препятствующие взаимодействию агониста и не вызывающие или ослабляющие биологическую реакцию.

Истоки теории рецепторов принято обычно искать в работах Лэнгли и Эрлиха. Последний на рубеже XIX—XX вв. сформулировал знаменитый принцип: вещества не действуют, не будучи связанными.

Дальнейшее развитие теория рецепторов получила при изучении действия различных гормонов. Установленные факты по влиянию гормонов позволили предположить, что последние связываются с расположенными на поверхности специальными структурами — рецепторами, т. е. молекулами, способными «узнавать» гормон, взаимодействовать с ним и передавать информацию о его присутствии. Однако достоверно доказать наличие рецепторов на мембранах не так-то просто. Это связано, с одной стороны, с чрезвычайно низкой концентрацией, их лабильностью и неоднородностью. С другой стороны, на поверхности любой клетки имеются мембранные компоненты, неспецифически связывающие тот или иной гормон (эффектор), т. е. не все места, связывающие гормон, являются рецепторами.

Рецептор — мембранный центр связывания, взаимодействие которого с молекулой ксенобиотика инициирует реакцию клеточных мембран.

К основным критериям, по которым можно судить о наличии рецепторов относят следующие:

• · высокое сродство, характеризующееся тем, что агент действует при низкой концентрации;
• · кривая, описывающая процесс взаимодействия эффектора с местами связывания на мембране от концентрации, должна выходить на плато, поскольку количество рецепторов (мест связывания) ограничено;
• · различная биологическая активность пар оптических изомеров (стереоспецифичность);
• · тканевая специфичность биологического действия веществ.

Далее следует отметить, что взаимодействие возможно только при строгом соответствии пространственных и зарядовых геометрий. Необходимо учитывать и то, что связывание эффектора с рецептором должно быть обратимым.

Молекула любого рецептора состоит из двух частей. Одна из них, наружная, служит для связывания вещества (гормона). Вторая, менее полярная часть молекулы рецептора, служит для ее закрепления в липидном бислое и передачи принятого сигнала внутрь клетки. Взаимодействие между связывающими и передающими участками осуществляется благодаря конформационным перестройкам, происходящим в результате «посадки» эффектора (агониста) на связывающий участок рецептора. В этом случае происходят небольшие изменения на отдельных участках мембран, результаты которых передаются внутрь клетки, усиливаясь с помощью определенного («релейного») механизма, и в конце концов определяют течение внутриклеточных процессов. В основе передачи в ряде случаев лежит активация и инактивация фермента — аденилатциклазы (АЦ), расположенного в мембране. Этот фермент отвечает за синтез нуклеотида — цАМФ. В нормальном состоянии активность аденилатциклазы подавлена.

Но при взаимодействии агониста с рецептором Р аденилатциклаза активируется. В результате усиливается синтез цАМФ, увеличивается концентрация последнего внутри клетки и активируется один или несколько ферментов, расположенных внутри клетки. Таким образом, химический сигнал передается от одного посыльного к другому. Первичным посыльным является эффектор (гормон, медиатор), через ГТФ-связывающий G-белок и аденилатциклазу он передает сообщение внутрь клетки.

Вторичные посредники не только способствуют передаче внешнего сигнала во внутриклеточный, но и обеспечивают значительное усиление первоначального сигнала. Однако постоянная активация АЦ не только не нужна, поэтому цАМФ регулируется также с помощью фосфодиэстеразы (ФДЭ).

Циклический АМФ регулирует внутриклеточные реакции. Действие его основано на активации специфических ферментов цАМФ зависимых протеинкиназ, которые формируют многие белки, в частности белки рибосом, ряд ферментов, транспортные мембранные белки и др. Фосфорилирование белков — это их активации. В неактивированное состояние они возвращаются путем дефосфорилирования с помощью фосфопротеинфосфотазы (ФПФ).

Признанными вторичными мессенджерами являются ионы кальция. Кальций участвует в регуляции внутриклеточных процессов в комбинации с двумя другими вторичными посредниками: инозитолтрифосфатом и диацилглицеролом.

Эффектор (медиатор) связывается с рецептором Р, который через ГТФ-связывающие белки (G) активирует фосфодиэстеразу фосфатидилинозитолтрифосфата (ФИФ₂). При ращеплении ФИФ₂ образуется инозитолтрифосфат (ИФ₃) и диацилглицерол (ДАГ). ИФ₃ растворим в воде, поэтому он диффундирует в цитоплазму, где вызывает высвобождение Са²⁺ из внутриклеточного депо — эндоплазматического ретикулума (ЭПР). Высвобожденный Са²⁺ активирует кальмодулинзависимую протеинкиназу (Са²⁺/КаМ киназа), фосфорилирующую белки-мишени, вызывая клеточный ответ. ДАГ, будучи гидрофобным, остается в мембране, где активирует Са²⁺ — фосфолипидзависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует другие белки, вызывая также клеточный ответ.