Этиология и патогенез

Этиология и патогенез. Патогенетически СД-П представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ; именно это и определяет его значительную клиническую неоднородность.

СД-П — это, прежде всего СД-П с ожирением, т. е. СД-Пб. Под СД-П без ожирения (СД-Па) часто скрывается медленно прогрессирующий СД-1, или латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA). По сравнению с больными СД-Пб эти пациенты, как правило, несколько моложе. У них с трудом достигается приемлемый уровень гликемии при назначении максимальных доз ТСП. Однако эти препараты быстро (в среднем в течение 1—3 лет) становятся неэффективными, что требует перевода больных на инсулинотерапию. В этой группе определенно чаще встречается и быстрее прогрессирует диабетическая полиневропатия, на фоне стрессов и инфекционных заболеваний больные часто худеют, иногда развивается преходящий кетоз. Установлено, что среди пациентов с впервые выявленным СД-П LADA может быть диагностирован в 2—3% случаев. Через 1—3 года от начала заболевания этот показатель возрастает до 23—30%. В 70—80% случаев при LADA удается обнаружить повышенные титры антител к ост-ровковым клеткам. В отношении патогенеза этого варианта СД, который клинически дебютирует как ИНСД, скорее всего, будет справедливо многое из того, что изложено в предыдущей главе о СД-1.

По сравнению с СД-1 патогенез СД-П значительно менее изучен. Известны лишь его отдельные звенья, от выраженности которых будет варьировать клиническая картина. Предрасположенность к СД-П наследуется. Заболевание достоверно чаще встречается в одних и тех же семьях. При развитии СД-П у одного из родителей вероятность дальнейшего наследования составляет 40%, т. е. ребенок, став взрослым, имеет 40% риск заболевания СД-П или как минимум развития НТГ. Братья и сестры больных СД-П также заболевают в 40% случаев. Конкордантность у однояйцевых близнецов приближается к 100%. Значение генетических факторов в этиологии СД-П становится понятным при рассмотрении различных этнических групп. Среди индейцев Пима распространенность СД-П составляет около 35%, тогда как в ФРГ этот показатель равен 4%.

Ожирение, безусловно, благоприятствует прогрессированию НТГ вплоть до манифестации СД-11. Однако следует учесть, что большинство лиц, имеющих ожирение, не страдают СД-11. В то же время риск развития СД-1Г увеличивается в 3 раза при ожирении I степени, в 5 раз — при средней степени ожирения и более чем в 10 раз — при ожирении III степени. Помимо самого факта ожирения, большое значение имеет его тип. В патогенезе и, таким образом, в клиническом развитии СД-П могут быть выделены определенные стадии.

• 1. Врожденная склонность к гиперинсулинизму и ожирению.
• 2. Избыточное питание, сочетающееся с недостаточной физической активностью, на фоне нарушения секреции инсулина определяет развитие тканевой инсулинорезистентности.
• 3. Сочетание избыточного питания, ожирения, низкой физической активности и инсулинорезистентности приводит к НТГ и формированию метаболического синдрома (МС).
• 4. СД-11 с гиперинсулинизмом.
• 5. СД-П с истощением функции р-клеток и формированием инсулин-потребности.

Если патофизиологическим стержнем СД-1 служит дефицит инсулина, то для СД-П таковым является инсулинорезистентность (снижение опосредованной инсулином утилизации глюкозы тканями), которая реализуется на фоне секреторной дисфункции р-клеток. Другими словами, патогенетической основой СД-П служит нарушение баланса чувствительности к инсулину и инсулиновой секреции. Выделяется несколько механизмов развития секреторной дисфункции островкового аппарата.

• * В норме секреция инсулина происходит периодически, короткими волнами, при этом определяются значительные колебания его уровня. Такие 10—20-минутные колебания благодаря периодическому снижению содержания глюкозы в крови восстанавливают чувствительность инсулиновых рецепторов. При СД-П уровень инсулина может быть не только многократно повышен, но при этом еще отсутствуют его колебания.
• * Значительно замедлен «ранний» секреторный выброс инсулина в ответ на увеличение уровня глюкозы в крови. При этом 1-я (быстрая) фаза секреции, которая заключается в опорожнении везикул с накопленным инсулином, фактически отсутствует; 2-я (медленная) фаза секреции осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию постоянно, в тоническом режиме, и, несмотря на избыточную секрецию инсулина, уровень гликемии на фоне инсулинорезистентности не нормализуется (рис. 10.3).
• * При СД-П секреция глюкагона осуществляется антициклически, т. е. его уровень возрастает при увеличении гликемии, и наоборот. Кроме того, секреция глюкагона, как это происходит в норме, инсулином не подавляется.
• * Важную патофизиологическую роль играет преждевременное опорожнение преимущественно «незрелых» везикул р-клеток. Высвобождаемый из таких везикул проинсулин недостаточно сформирован для энзиматического расщепления с образованием С-пептида и активного инсулина. Сам по себе проинсулин практически не влияет на уровень гликемии, однако он оказывает атерогенное действие, которое, вероятно, имеет значение в развитии атеросклероза при метаболическом синдроме.

Гиперинсулинемия и соответственно постоянное поступление избытка глюкозы в клетку сначала снижают чувствительность, а затем блокируют инсулиновые рецепторы. При этом соответственно уровню гиперинсулинемии не только уменьшается число инсулиновых рецепторов, но и подавляются пострецепторные механизмы, опосредующие его эффекты. С одной стороны, на фоне гиперинсулинемии поступающие с пищей глюкоза и жиры в избытке депонируются жировой тканью. Это в свою очередь еще более усиливает инсулинорезистентность. С другой стороны, при гиперинсулинемии подавляется распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Замыкая сразу несколько порочных кругов, гипергликемия сама по себе неблагоприятно влияет на характер и уровень секреторной активности р-клеток (феномен глюкозотоксичности). В связи с постоянной гипергликемией секреция инсулина на протяжении многих лет держится на максимальном уровне. В конечной стадии процесса Р-клетки истощаются.

Развивается абсолютная недостаточность инсулина, и для лечения пациентов оказывается необходимым экзогенное введение инсулина.

У здоровых людей в мышцах утилизируется и откладывается в виде гликогена до 75% потребляемой глюкозы. У больных СД-11 образование гликогена из глюкозы в скелетных мышцах снижено, что свидетельствует об инсулинорезистентности мышечной ткани. В ее возникновении определенное значение имеет пониженная экспрессия или мутация в генах, кодирующих белки-транспортеры глюкозы (Glut), которые в результате действия инсулина на его рецепторы передвигаются из цитозоля к клеточной мембране и обеспечивают попадание и продвижение глюкозы внутри клетки. Основным транспортером глюкозы в мышечных и жировых клетках является Glut-4. С одной стороны, содержание Glut-4 в липоцитах снижено на 40% у лиц с ожирением без СД-11 и на 80% у лиц с ожирением в сочетании с СД-11. С другой стороны, полиморфизм (мутации) гена Glut-4 встречается с одинаковой частотой у здоровых лиц и больных СД-11. Более того, полное блокирование гена Glut-4 практически не изменяет толерантность к глюкозе.

Высокий уровень свободных жирных кислот приводит к снижению экспрессии транспортера Glut-2 в р-клетках. В результате нарушается чувствительность р-клеток к глюкозе и развивается их секреторная дисфункция, имеющая принципиальное значение в развитии гиперинсулинемии.

Начальные стадии процесса, как правило, не являются необратимыми. Так, в стадии гиперинсулинизма со снижением толерантности к глюкозе прогресс в сторону развития СД-11 может быть предотвращен гипокалорийной диетой и физическими нагрузками.