Реакции метаболического окисления органических ксенобиотиков, основные типы и ферменты

1. Окисление спиртов и альдегидов осуществляется алкогольдегидрогеназой, альдегидоксидазами и др. ферментами. дегидрогеназы удаляют водород; например, окисление спиртов до альдегидов, которые в свою очередь окисляются до карбоновых кислот. Окисление спиртов в альдегиды или кетоны:

RCH₂OH RCHO + Н₂О,.

R₁CHOHR₂ R₁COOR₂ +Н₂О.

Окисление альдегидов в карбоновые кислоты:

RCHO RCOOH.

• 2. Окисление аминов (включая арил-замещенные алифатические амины). Один из примеров — реакция диэтиламина с нитритом в кислой среде желудка, в результате которой получается канцероген — диэтилнитрозамин.
• 3. Окисление ароматических аминов. Эти вещества подвергаются N-гидроксилированию с участием оксигеназ, что может вызывать появление канцерогенных продуктов.
• 4. Окисление ароматических алкил-замещенных соединений. Они обычно расщепляются между атомами С₁ и С₂ боковой цепи с образованием соответствующей ароматической кислоты, при участии фермента диоксигеназы. Эти реакции происходят с участием микроорганизмов, а также в растениях.
• 5. Гидроксилирование кольцевых систем. Алициклические кольцевые структуры гидроксилируются легче, чем ароматические. Если в ароматическом кольце есть неуглеродный заместитель, то гидроксилирование обычно происходит в пара-положении. Однако если последнее занято, то в ортоположении с образованием в некоторых случаях канцерогенных метаболитов. Катализируют реакции оксигеназы.

Ароматическое гидроксилирование и Алифатическое гидроксилирование:

• 6. Ароматизация алициклических соединений. Происходит в случае окисления некоторых циклогексанкарбоновых кислот (с четным числом СН₂-групп в боковой цепи) с участием митохондрий. Конечный продукт — бензойная кислота.
• 7. При реакциях окисления с участием фермента эпоксидазы образуется эпоксидное кольцо (реакция эпоксидации):

Например, в результате микросомального или микробиологического окисления (эпоксидации) пестицида альдрина получится токсический эпоксид — диэльдрин.

8. Окисление или окислительное замещение органической серы. Гетероциклическая сера обычно окисляется в сульфоксиды или дисульфоны. Сера в алифатических комбинациях или ароматических боковых цепях иногда замещается кислородом. (RO)3P = S (RO)3P = O.

Превращение связи P=S в связь P=O приводит к повышению токсичности продуктов.

9. Окислительное дезалкилирование Ои N-атомов. Эти реакции требуют молекулярного кислорода и осуществляются монооксигеназами. Наиболее часто дезалкилированию подвергаются ксенобиотики следующих классов: динитроанилины (гербициды трифлурамин, динитрамин и др.), фенилмочевины (гербициды хлороксурон, диурон, монурон, флуометурон, линурон и др.), симметричные триазины, фосфорорганические соединения, алкиламины и др. ксенобиотики. Эти реакции осуществляются оксигеназами микроорганизмов, а также клетками печени.

Оксигеназа (монооксигеназа) — это фермент, катализирующий реакцию элементарного кислорода с некоторым субстратом, в процессе которой один из атомов кислорода входит в состав субстрата, тогда как второй атом кислорода реагирует с другим акцептором, чаще всего водородом, образуя воду. Монооксигеназные системы содержат цитохром Р-450,основная функция цитохрома — обезвреживание эндогенных субстратов. В каталитических реакциях монооксигеназ выполняет роль активного центра. Он взаимодействует с субстратом и молекулярным кислородом, а также принимает электроны от соответствующих доноров. Различают микросомальную, митохондриальную и бактериальную монооксигеназные системы цитохрома Р-450.

Одной из особенностей окислительных ферментов является их различная избирательность (специфичность) к субстрату в зависимости от вида тканей, в которых они находятся. Другая важная особенностьих активность может вызываться самими веществами, на которые они воздействуют.