Бронходилататоры (бронхолитики): обзор

Применение бронходилататоров у взрослых при острой дыхательной недостаточности (ОДН) не даёт заметного терапевтического эффекта. Бронхолитики и кортикостероиды эффективны при лечении бронхиальной астмы, но практически не используются при ОДН у взрослых. Наиболее частые причины ОДН у взрослых — пневмония, отёк лёгких и хроническая обструктивная болезнь лёгких, а эти заболевания плохо поддаются лечению кортикостероидами и бронходилататорами. Названные препараты могут оказывать выраженное побочное действие, поэтому их нельзя использовать бессистемно. В каждом случае назначение бронхорасширяющих средств при ОДН следует подтверждать положительными результатами функциональных легочных тестов. Если такие подтверждения отсутствуют или недостаточно убедительны, то исследуют реакцию лёгких на бронходилататор при ингаляционном введении с помощью метода, описанного ниже.

ТЕСТ ОЦЕНКИ РЕАКЦИИ НА БРОНХОДИЛАТАТОР В первую очередь отметим ограниченные возможности аускультации с помощью стетоскопа в оценке степени закупорки бронхов.

Аускультация лёгких не подходит для оценки реакции на бронходилататор, так как хрипы в лёгких не коррелируют со степенью обструкции бронхов [I].

Хрипы особенно неинформативны у больных, находящихся на ИВЛ, поскольку звуки, образующиеся при прохождении воздуха через различные дыхательные трубки, могут проводиться на нижние отделы лёгких и будут помехой выслушиванию и интерпретации хрипов в верхних отделах грудной клетки. Более объективное определение степени обструкции дыхательных путей требует оценки непроходимости бронхов непосредственно у постели больного.

ИЗМЕРЕНИЕ ПИКОВОЙ СКОРОСТИ ЭКСПИРАТОРНОГО ПОТОКА У самостоятельно дышащих пациентов пиковую скорость воздушного потока при форсированном выдохе можно использовать в качестве показателя обструкции дыхательных путей [2]. Пиковую скорость потока воздуха при выдохе (ПСПВВ) можно измерить с помощью недорогого компактного прибора пикфлоуметра, одна из моделей которого схематически изображена на рис. 26−1.

Больной делает глубокий вдох, затем берет в рот мундштук и производит форсированный выдох в прибор. Воздушный поток приводит в движение клапан, который в свою очередь смещает метку, указывающую на шкале в верхней части пикфлоуметра значение ПСПВВ. Таблица нормальных величин ПСПВВ обычно прилагается к прибору. Использование пикфлоуметра предполагает активное участие пациента, поэтому его применение возможно только тогда, когда больной достаточно адекватен и способен совершить форсированный выдох. Реакция на ингаляционно введенный бронходилататор оценивается путем измерения ПСПВВ непосредственно до ингаляции препарата, а затем через определенный промежуток времени (как правило, через 15−30 мин. — Прим. перев.), когда развивается максимальная бронходилатация (табл. 26−1). Увеличение ПСПВВ на 15% и более расценивается как положительный результат. Этот тест проводят в пульмонологи-ческих отделениях, причем он должен быть рутинным методом исследования у больных, получающих бронхолитики.

БРОНХОДИЛАТАТОРЫ ИЗ ГРУППЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ Адреномиметические средства стимулируют бета-адренорецепторы гладких и скелетных мышц, а также сердца. Эти бета-адренорецепторы подразделяют в зависимости от их различной локализации и чувствительности к фармакологическим веществам, как представлено ниже.

Предпочтение отдаётся селективным агонистам бета2-адренорецепторов, неоказывающим кардиостимулирующего эффекта посредством активации бета1-адренорецепторов.

ИЗАДРИН (ИЗОПРОТЕРЕНОЛ) Изадрин стимулирует оба типа бета-адренорецепторов в одинаковой степени. Хотя препарат является эффективным бронходилататором, однако активация бета1-адренорецепторов сердца приводит к выраженной тахикардии и аритмиям. Из-за выраженного влияния на сердце препарат практически исключен из арсенала бронхолитиков для взрослых. Он противопоказан больным с патологией коронарных артерий, а также при аритмиях в анамнезе.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ АГОНИСТЫ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Существуют лекарственные средства, селективно стимулирующие бета2-адренорецепторы и практически не вызывающие тахикардии и аритмий. Такие препараты, применяемые через распылитель, и их дозы приведены в табл. 26−2. Их можно применять и внутрь, но ингаляционное введение более эффективно и дает меньше побочных эффектов. Сравнительная эффективность одного из агонистов бета2-адренорецепторов при различных путях введения показана на рис. 26−2, где отражено влияние тербуталина (внутрь, ингаляционно в виде аэрозоля и подкожно) на скорость потока воздуха при форсированном выдохе. Наибольшее увеличение скорости воздушного потока отмечено при ингаляционном введении препарата, следовательно, при данном пути введения бронходилатирующее действие тербуталина наиболее выражено. Аналогичная закономерность характерна и для других избирательных агонистов бета2-адренорецепторов, что позволяет рекомендовать ингаляционный путь введения как наиболее эффективный для указанной цели.

Бронхолитическии эффект тербуталина Рис. 26-2. Бронхолитическии эффект тербуталина у взрослых больных с обострением бронхиальной астмы при трех различных путях введения препарата. Число на вершине каждого столбца слева указывает дозу тербуталина, используемую при каждом пути введения. (Из: Dulfano MJ, Glass P. Ann. Allergy, 37: 357−366, 1977.)

Препарат подбирают индивидуально, так как все они по большинству фармакологических свойств весьма близки. Исключение представляет изоэтарин, который является бета2-адреномиметиком наиболее короткого действия. Имеются сведения о том, что салбутамол относительно более эффективен и селективен по сравнению с другими агонистами бета2-адренорецепторов [4, 5], хотя клиническая значимость этих различий не доказана.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Как известно, агонисты бета2-адренорецепторов в достаточно высоких дозах могут стимулировать бета1-адренорецепторы. Ингаляционный путь введения препаратов сводит такой риск к минимуму, но не исключает его полностью. Тахикардия, развивающаяся через 5−10 мин после ингаляции аэрозоля, указывает на необходимость снижения дозы. Среди других побочных явлений следует отметить мышечный тремор и снижение концентрации калия в сыворотке крови (вследствие перемещения калия из внеклеточного пространства в мышечные волокна и клетки). Содержание калия в сыворотке крови обычно снижается при ингаляции чрезмерно высоких доз бета-адреномиметиков, причем их действие может быть усилено у больных, получающих диуретики, что в итоге способно вызвать гипокалиемию [5].

ИНГАЛЯЦИОННОЕ ВВЕДЕНИЕ АЭРОЗОЛЕЙ Госпитализированные больные получают бета2-адреномиметики или от карманного ингалятора с дозирующим клапаном, или с помощью небулайзера. Последний наиболее подходит для использования в отделениях интенсивной терапии. Растворы препаратов (см. габл. 26−1) помещают в резервуар небулайзера и добавляют изотонический раствор натрия хлорида до объёма 3 или 5 мл. Ингаляцию делают во время самостоятельного дыхания либо раствор вводят через инспираторный сегмент в вентиляционный кругооборот. В этом случае лишь 10−15% раствора попадает в верхние воздухоносные пути, а остальное или конденсируется на стенках дыхательных трубок, или остается на слизистой оболочке ротовой полости.

Бронхиальная астма. Основным компонентом комплексной терапии тяжелой формы бронхиальной астмы являются бета2-адреномиметики (вводят их ингаляционно в виде аэрозолей). При астматическом статусе используют кортикостероиды. Дополнительное введение теофиллина не усиливает бронходилатацию, вызванную указанными препаратами (см. ниже).

Хроническая обструктивная болезнь лёгких. У больных хроническим бронхитом или эмфиземой реакция На ингаляционное введение агонистов бета2-адренорецепторов весьма вариабельна [7], и наилучшие результаты достигаются при индивидуальном подходе. Предварительное тестирование в отношении наличия бронхолитического эффекта для определения необходимости терапии данными лекарственными средствами следует проводить у каждого больного [2].

ТЕОФИЛЛИН Теофиллин (1,3-диметилксантин) — наиболее популярный бронходилататор в США, хотя его значимость в этом качестве в настоящее время активно обсуждается [8, 9]. Препарат относится к группе метилксантинов (как и кофеин), которые ингибируют фосфодиэстеразу — фермент, разрушающий цАМФ. Увеличение концентрации цАМФ, вызванное препаратом, считалось основным в механизме действия теофиллина, хотя последние исследования не подтверждают данной теории [10]. * В настоящее время единой точки зрения на механизм действия теофиллина нет.

МЕТАБОЛИЗМ Теофиллин метаболизируется в печени, и на его элиминацию влияют различные факторы. Отмечают значительную вариабельность его элиминации у отдельных людей, которая может различаться более чем на 50%. В результате период полувыведения теофиллина из сыворотки крови может составлять от 3 до 12 ч. На клиренс теофиллина у отдельных больных могут влиять различные факторы; так, например, он выше в юном возрасте, у курильщиков, при сопутствующей терапии дифенином, фенобарбиталом и рифампицином. Напротив, элиминация препарата замедлена у лиц пожилого возраста, при заболеваниях печени, вирусных инфекциях, сердечной недостаточности, а также на фоне действия аллопуринола, циметидина, эритромицина и анаприлина.

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ Вариабельность клиренса препарата создает трудности в предсказании уровня теофиллина в сыворотке крови при введении в той или иной дозе. По этим соображениям необходим мониторинг содержания препарата в сыворотке крови во время лечения. Рекомендуемая терапевтическая концентрация теофиллина составляет 10−20 мг/л.

Больным с острой дыхательной недостаточностью обычно вводят внутривенно эуфиллин (аминофиллин — теофиллин с 1,2-этилендиамином). Дозы, рекомендуемые для достижения концентрации теофиллина в сыворотке крови, равной 10 мг/л, приведены в табл. 26−2 [11]. Не следует забывать об индивидуальных особенностях клиренса препарата и контроле за его уровнем в сыворотке. Таблица 26−2.

КОНЦЕНТРАЦИЯ ТЕОФИЛЛИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У больных с дыхательной недостаточностью для получения оптимального бронхолитического действия рекомендуется поддерживать высокую терапевтическую концентрацию теофиллина (15−20 мг/л) в сыворотке. Такая практика исходила из результатов исследования у 6 больных бронхиальной астмой, у которых было показано усиление бронходилатации при повышении содержания теофиллина в сыворотке [12]. Однако данные этих исследовании оказались ошибочными, так как их графическое изображение было дано в полулогарифмическом виде. Рис. 26−3 демонстрирует те же результаты, но в линейной форме [13].

При представлении данных в линейном виде бронходилатирующий эффект наблюдается преимущественно при достижении терапевтической концентрации (10−12 мг/л), практически не увеличиваясь при дальнейшем её повышении в терапевтических пределах. Это наблюдение с учетом опасности токсического действия препарата при высоком уровне в сыворотке позволяет заключить, что оптимальная концентрация теофиллина в сыворотке должна находиться в диапазоне от 10 до 15 мг/л [10].

ТОКСИЧНОСТЬ Серьезные осложнения, вызванные передозировкой теофиллина, приводят к смертельным исходам в 10% случаев [14]. К ним относятся судороги, аритмии, расстройства электролитного баланса (например, гипокалиемия) и артериальная гипотензия [14], развивающиеся, как правило, при содержании препарата в сыворотке крови более 20 мг/л. Однако не найдено корреляции между конкретной высокой концентрацией и появлением побочных эффектов [15]. Из этих соображений, уровень теофиллина в сыворотке никогда не должен превышать 20 мг/л. Не менее чем у 40% стационарных больных концентрация теофиллина находится на токсическом уровне, и только регулярный мониторинг его содержания в сыворотке может ограничить риск токсического действия препарата.

Зависимость скорости воздушного потока от концентрации теофиллина в сыворотке крови При развитии токсических эффектов введение теофиллина должно быть немедленно прекращено с одновременным взятием пробы крови для определения его концентрации в сыворотке. Если интоксикация возможна или доказана, то внутрь назначают активированный уголь для ускорения элиминации теофиллина из организма. Активированный уголь в толстой кишке усиливает выведение препарата из крови, поэтому его можно использовать не только при приеме теофиллина внутрь.

Разовая доза активированного угля составляет 20 г (внутрь каждые 2 ч), а суточная — 120 г [14]. Рекомендуется также гемосорбция с использованием активированного угля или смол при крайне тяжёлых случаях передозировки теофиллина, хотя четких доказательств преимущества данного метода перед приемом активированного угля внутрь нет [14].

Обычно необходимо проводить и специфическое лечение больных с конкретными токсическими проявлениями. Хотя судороги обычно не повторяются, часто рекомендуют короткий курс противосудорожной терапии, пока концентрация теофиллина не снизится до безопасного уровня. Сердечные аритмии лечат анаприлином, что не приводит к усилению бронхоспазма; тем не менее целесообразнее назначать селективные блокаторы Pi-адренорецепторов. Артериальная гипотензия часто резистентна к обычным вазопрессорным средствам, но успешно устраняется бета-адреноблокаторами [14].

ПОКАЗАНИЯ Внутривенное введение эуфиллина общепринято при лечении острой дыхательной недостаточности у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). Однако доказательства его эффективности в качестве бронхолитика у этой категории больных неубедительны.

Бронхиальная астма. Бета2-Адреномиметики (ингаляционно) более эффективны как бронходилататоры при тяжелой форме бронхиальной астмы, а эуфиллин иногда лишь немного усиливает их бронхолитическое действие [5]. Это убедительно показывают данные, полученные у взрослых больных бронхиальной астмой, находящихся в отделении интенсивной терапии (рис. 26−4). Как видно на рисунке, внутривенное введение эуфиллина оказывает лишь незначительный бронходилатирующий эффект на фоне действия агонистов бета2-адренорецепторов. Наблюдения такого рода привели к переоценке роли эуфиллина в лечении острого приступа бронхиальной астмы. Считается, что эуфиллин не является препаратом выбора среди бронхолитиков для купирования острого приступа бронхиальной астмы и не может применяться в виде монотерапии [8].

ХОБЛ. Роль внутривенного введения эуфиллина в лечении больных с тяжелой формой ХОБЛ дискутируется. Хотя при этом удается получить определенный бронходилатирующий эффект у некоторых больных, однако нет доказательств того, что использование препарата приводит к реальному клиническому улучшению [9]. Обобщая результаты клинико-фармакологических исследований теофиллина, представленных в списке литературы в конце главы, отметим следующее.

Эуфиллии соединяет в себе ограниченные возможности бронходилататора с риском отравления тяжёлой степени и немалыми затратами на мониторинг его концентрации в сыворотке крови. Эта комбинация фактически исключает его применение в отделениях интенсивной терапии, несмотря на эффективность препарата у отдельных больных.

В нашей клинике использование эуфиллина существенно ограничено в последние 10 лет, чтобы избежать ненужного риска при сомнительной пользе. Вы можете ознакомиться с приведенными в конце главы источниками литературы и составить своё мнение об этом препарате.

Влияние внутривенного введения эуфиллина на бронхолитический эффект орципреналина.