Норадреналин. 
Нервная система: анатомия, физиология, нейрофармакология

Норадреналин — катехоламин, являющийся основным медиатором адренергической системы мозга.

Синтезируется НА в телах нейронов из аминокислоты тирозина. Первые две реакции, т. е. синтез диоксифенилаланина (ДОФА) и Д происходит в цитоплазме, а затем Д «пакуется» в везикулы, где и превращается в НА под действием дофамин-р-гидроксилазы (рис. 9.11).

Чтобы избежать переизбытка Д и НА, оба эти медиатора тормозят активность тирозин-гидроксилазы, в результате чего устанавливается равновесие между синтезом этих медиаторов и их расходом в результате секреции в синапсах.

Адреналин является гормоном, вырабатываемым клетками мозгового слоя надпочечников. НА, играя меньшую гормональную роль, является одним из «классических» медиаторов в ЦНС, а на периферии — основным медиатором постганглионарных синапсов симпатического отдела ВИС.

В ЦНС НА является медиатором нейронов, расположенных преимущественно в стволе мозга — в голубом пятне и межножковом ядре (средний мозг). Эти нейроны дают многочисленные диффузные проекции в гипоталамус, лимбическую систему, таламус, кору больших полушарий (см. рис. 9.10).

Все адренорецепторы являются метаботропными и в зависимости от ряда параметров подразделяются на а-адренорецепторы (а-АР) и p-адренорецепторы (р-АР). Все эти рецепторы имеют типичную струк;

туру, однако локализация в организме и вторичные посредники у этих рецепторов сильно различаются.

Рис. 9.11. Этапы синтеза норадреналина и адреналина; ферменты, катализирующие эти этапы.

Считается, что р-АР чаще встречаются в периферических тканях, причем pj-тип характерен для сердца, и через эти рецепторы происходят влияния, увеличивающие силу и частоту сердечных сокращений. р₂-тип рецепторов к НА чаще располагается на гладких мышцах бронхов, приводя к их расслаблению. Обнаружен также р₃-тип рецепторов, стимуляция которых приводит к усиленному распаду жиров в запасающих тканях. У всех Р-АР эффект осуществляется через С₅-белки, стимулирующие АЦ.

Другой тип рецепторов — а-АР — присутствует главным образом в мозге и стенках сосудов. оц-Подтип рецепторов сопряжен с G^-белком, и через него запускается фосфоинозитольная система с образованием ИФ₃ и ДАГ, а также происходит увеличение уровня кальция в клетках, на которых расположены эти рецепторы. При стимуляции а₂-подтипа рецепторов через Gj-белок активируется АЦ. Стимуляция оц-рецепторов приводит к сужению сосудов, а следовательно, к повышению давления крови, снижению перистальтики кишечника, усилению сокращений матки. Стимуляция о^-АР вызывает чувство успокоенности, снижение давления крови, торможение мужской половой активности.

На клетках каждого внутреннего органа расположены аили р-АР, раздражаемые окончаниями волокон симпатической ПС. На сосудах чаще располагаются а-АР, и воздействие на них природного медиатора или агониста приводит к повышению давления. Антагонистом а-АР является фентоламин, расширяющий сосуды и снижающий артериальное давление крови. Агонисты а-АР — нафтизин, галазолин — используют для сужения сосудов слизистой носа и прекращения насморка.

р-АР преимущественно расположены, как уже говорилось, на клетках сердечной мышцы и мышц бронхов. Агонисты НА (изадрин, эфедрин) стимулируют работу сердца и способствуют расширению бронхов, что бывает необходимо, например, при лечении бронхиальной астмы. Антагонисты Р-АР являются одним из главных классов лекарственных препаратов, использующихся для снижения артериального давления крови у больных гипертонией.

Секреция НА из симпатических нервных окончаний дополняется гормональным выбросом адреналина из надпочечников. Таким образом, достигается единое, скоординированное воздействие катехоламинов на параметры жизнедеятельности как со стороны нервной, так и со стороны эндокринной системы. Это особенно важно в ситуациях, когда требуется напряжение всего организма для преодоления опасных ситуаций — в состоянии стресса.

В клинике адреналин применяют редко и главным образом для запуска сердца при его остановке, а в обычной терапии используют множество гораздо более избирательных лекарств, действующих подобно адреналину (ад реном и мети кам).

Роль НА в мозге, несмотря на относительно небольшое количество адренорецепторов в ЦПС, трудно переоценить, так как этот медиатор участвует в важнейших процессах, поддерживая ЦНС в бодрствующем состоянии за счет торможения центров сна. Кроме того, НА-система повышает уровень двигательной активности и участвует в регуляции центров биологических потребностей и мотиваций, снижая тревожность и страх и повышая агрессивность. НА-система лежит в основе эмоций, возникающих в экстремальных условиях, и эмоций, связанных с риском, азартом и т. п. У некоторых людей, в силу индивидуальных особенностей, значимость и привлекательность таких эмоций может быть очень высокой. НА-система тормозит сенсорные потоки, особенно при сильных воздействиях, что выражается, в частности, в анальгетическом эффекте. Действительно, описано множество примеров, когда человек, находясь в боевой обстановке, довольно долго не ощущает тяжелых ранений.

НА участвует в процессах обучения; выделение НА приводит к долговременным изменениям в синаптической передаче в коре больших полушарий. Особенно велика роль НА при обучении с отрицательным подкреплением.

а₂— и р₂-АР расположены пресинаптически, т. е. они могут контролировать выброс других медиаторов, что и показано экспериментально: Р₂-АР располагаются на холинергических синапсах в некоторых структурах ЦНС, до какой-то степени управляя их работой. Так, на а₂-АР действует агонист НА — клофелин. Воздействуя на рецепторы кровеносных сосудов, клофелин приводит к их расслаблению и снижению артериального давления. Однако клофелин прекрасно проникает в мозг и, действуя пресинаптически, тормозит высвобождение целого ряда возбудительных медиаторов из окончаний (АХ, Д, глутамат и др.), что приводит к седативному эффекту, сонливости, аналгезии. Алкоголь резко усиливает эффект клофелина, способствуя его проникновению в мозг. В результате человек теряет сознание на несколько часов. При передозировке клофелина человек может легко погибнуть.

Как и другие биогенные амины, НА выбрасывается в синаптическую щель из везикул и после взаимодействия с рецептором или, не успев достигнуть его, захватывается специфическим транспортным механизмом из щели обратно в пресинаптическое окончание, где снова помещается в везикулы для вторичного использования. Оставшаяся часть медиатора, не успевшая попасть в везикулы, разрушается в окончании ферментами: кагехол-о-метилтрансферазой (КОМТ) в цитоплазме и моноаминооксидазой (МАО) в митохондриях. Этот фермент разрушает три биогенных амина (НА, Д, серотонин). Если фармакологически заблокировать МАО, то можно повысить уровень всех трех медиаторов в мозге и получить очень мощные нейротропные, в частности — психотропные эффекты. Таков механизм действия некоторых антидепрессантов. Обратный транспортер тормозится кокаином, некоторыми его аналогами, а также фармакологическими веществами, относящимися к классу трициклических антидепрессантов (мелипрамин, азафен и др.).