Препараты на основе технеция-99m

Области использования препаратов технеция-99т в различных диагностических исследованиях приведены в табл. 6.1.

Таблица 6.1.

РФП технеция-99т, используемые в диагностических исследованиях

Следует отметить, что препарат технеция-99т, получаемый непосредственно из генераторов любой конструкции, представляет собой 0,9%-й раствор натрия хлорида, содержащий «^тТс в виде натрия пертехнетата (Na^99mTc04), где более 99% атомов ^99тТс имеют высшую степень окисления (VII). Диагностическое использование препарата в такой химической форме ограничивается сцинтиграфией щитовидной и слюнной желез. Поэтому на практике для получения широкого круга Тс-РФП исходный раствор Na ТСО4 смешивают со специальными наборами реагентов, в результате чего образуются различные комплексные соединения Тс, тройные, но отношению к тем или иным исследуемым органам. Поскольку сам по себе ^99mTc (VII) не склонен к комплексообразованию, его предварительно переводят в более низкую степень окисления (+IV или +V), что способствует получению различных агрегированных структур со связями металл-металл, оксосоединений и пр. [20].

Для восстановления пертехнетата могут быть использованы различные восстановители: ионы олова Sn (II) или Fe (II) в сочетании с аскорбиновой кислотой, боргидрид натрия, тиосульфат натрия, гидразин и др., из которых наиболее часто употребляется двухвалентное олово в виде безводного дихлорида (SnCb) или его дигидрата (SnCl2'2H20). В ряде случаев процесс восстановления ^99тТс проходит ступенчато с образованием промежуточных соединений 5-валентного технеция, который затем может восстанавливаться до трехили одновалентного состояния.

Процесс получения ^99тТс-РФП в присутствии ионов Sn²⁺ можно приближенно охарактеризовать схемой [1]:

Здесь L — некоторый лиганд для мечения технецием-99т.

Не исключено, что в результате такого взаимодействия могут образовываться смешанные металлокомплексы «^mTc-Sn-L или комплексы ^99mTc-0-Sn с кислородным мостиком.

Как правило, исходный компонент Sn (II)L представляет собой лиофилизат, который готовят путем растворения навески дихлорида олова при перемешивании в токе инертного газа (азота) с последующим смешиванием с раствором лиганда и упариванием смеси досуха в инертной атмосфере при низких температурах. Описанным способом готовят наборы реагентов, которые содержат дозированные количества восстановителя, а также комплексообразующих (или коллоидообразующих) агентов. В ряде случаев в состав реагентов входят буферные или стабилизирующие добавки. Обычно срок годности таких стандартных наборов (лиофилизатов) при соблюдении соответствующих условий хранения составляет около 12 месяцев, что позволяет использовать их в клиниках для непосредственного приготовления «^тТс-РФП путем смешивания с элюатом из генератора технеция-99т.

В России основным производителем наборов реагентов для генераторов технеция-99т является ООО «Диамед», созданное на базе отдела радиофармпрепаратов Института биофизики М3 СССР. За рубежом подобную продукцию производят фирмы Amercham, Malincrodt и др. На сегодняшний день в России производятся следующие лиофилизаты для приготовления ^99шТс-РФП:

• • «Пентатех, ^99тТс» — комплекс с пентацином (Са, № 3 — соль ДТПА) для определения скорости клубочковой фильтрации почек, гаммасцинтиграфии почек, радионуклидной ангиографии и визуализации новообразований головного мозга;
• • «Пирфотех, ^99тТс» — комплекс с пирофосфатом для сцинтиграфии скелета, острого инфаркта миокарда, злокачественных опухолей яичников, для мечения эритроцитов in vivo;
• • «Цитратех, ^тТс» — комплекс с цитратом для сцинтиграфии и радионуклидной ангиографии почек;
• • «Фосфотех, ^99тТс» — комплекс с этидронатом калия и натрия дигидратом для выявления очагов патологических изменений в скелете: первичные и метастотические злокачественные опухоли, осгеомелит, артриты различного происхождения и т. д.;
• • «Технефор, «» Дс" — комплекс с оксабифором (окса-бис (этиленнитрило)-тетраметиленфосфоновоя кислота) для сцинтиграфии скелета.
• • «Тсхнсфит, «^тТс>> - фитатный коллоидный раствор для сцингиграфии печени, селезенки и костного мозга;
• • «Технемек, «» 'Тс» — комплекс с димеркаптоянтарной кислотой для сцинтиграфии (сканирования) почек;
• • «Бромезида,» ^П1Тс» — комплекс с 2,4,6-триметил-З-бромфенилкарба-моилметилиминодиуксусной кислоты для динамической сцинтиграфии печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей;
• • «Технетрил, «^тТс» — комплекс с метоксиизобутилизонитрилом для исследования перфузии миокарда и визуализации опухолей;
• • «Технемаг, ^9тТс» — комплекс с меркаптоацетилтриглицерииом для динамической сцинтиграфии почек;
• • «Теоксим, «^П1Тс" — комплекс с гексаметиленпропиленаминоксимом для исследования перфузии головного мозга;
• • «Карбомек, ^тТс" — комплекс Tc (V) с димеркаптоянтарной кислотой для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, лимфом и других опухолей;
• • «Макротех, ^тТс» — макроагрегаты альбумина для визуализации легких;
• • «Резоскан, ^99тТс" — комплекс с золедроновой кислотой для сцинтиграфии скелета.

В настоящее время, с учетом близости химических свойств технеция и рения, на основе золедроновой кислоты проводится разработка лиофилизата для получения аналогичного комплекса Re с целью терапии костных метастазов. Другими словами, проводится разработка «идеальной пары» РФП с близким биологическим поведением для одновременной диагностики и терапии онкологических заболеваний.

В ходе изучения условий комплексообразования ¹⁸⁸Re установлено, что его восстановление происходит в малом объеме (не более 1,5 мл) и в кислой среде (pH от 1 до 2) в течение 30 мин при комнатной температуре. В результате был получен оптимальный состав лиофилизата, включающий следующее количество реагентов на флакон:

• 4,0 мг золедроновой кислоты;
• 1,5 мг дихлорида олова;
• 0,05 мг перрената натрия в качестве носителя.

Также в состав лиофилизата может входить генгизиновая кислота в качестве антиоксиданта.

Последующее приготовление препарата, получившего название «Золерен, ¹⁸⁸Re» (для инфузионного введения), состоит в следующем: 1,5 мл элюата из ¹⁸⁸W/¹⁸ Re-генератора (5…20 МБк/мл ^{, 88}Re) вводят во флакон с лиофилизатом. Затем раствор нагревают на кипящей водяной бане в течение 30 мин и после охлаждения фильтруют через стерилизующий фильтр Millipore 0,22 мкм во флакон с 15 мл физиологического раствора (pH = 2,8…3,0; РХЧ > 90%).

В последние годы внимание исследователей привлекает возможность получения меченых биомолекул с помощью «карбонильной методики», где в качестве метящего агента используется комплекс.

ж ж _ 99ГП-Г 188n rod

здесь М- Тс, Re [25J.

Набор для его изготовления под названием «Isolink» разработан и запатентован фирмой Mallinckrodt Medical D.V. Суть метода состоит в смешивании раствора пертехнетата или перрената в присутствии восстановителя с другими реагентами в щелочной среде с одновременным пропусканием через смесь монооксида углерода (схема рис. 6.10). Предпочтительной средой для проведения реакции является ЫазСОз, количество которого в молярном отношении к восстановителю составляет 0,35.

Рис. 6.10. Стадии при синтезе меченных биологически активных субстратов (векторов) по карбонильной методике

Как известно, основные проблемы с синтезом широкого круга РФП на основе технеция-реиия связаны с отсутствием у них акваионов типа [Me (OH2)_n]^z+, которые могли бы образовывать стабильные комплексы с различными лигандами и, соответственно, соединения с заданными биологическими свойствами. В этом плане предлагаемый комплекс [М (ОН2)з (СО)з] представляет собой достаточно стабильный, но способный к участию в реакции замещения реагент-предшественник с электронной конфигурацией d⁶, в котором слабо связанные лиганды ЬЬО в комплексах [ ^9тТс (ОН2)з (СО)з]⁺и [ ⁸⁸Re (ОН2)з (СО)з] могут быть заменены практически любыми лигандами. При этом образуются весьма стабильные соединения для последующего мечения биоактивных субстратов (векторов), таких как аминокислоты, пептиды, белки и пр.

Все приведенные выше РФП «^П1Тс созданы с учетом его богатой координационной химии. Как правило, они не являются биологическими аналогами соединений, присутствующих в организме, и их биораспределение и уровень накопления в той или иной области зависит от липофильности, размера и заряда синтезированных соединений.

В последние десятилетия направление исследований смещается в сторону разработки РФП прямого действия — меченых «^тТс (или другими PH) рецепторных лигандов. Такие меченые биомолекулы выступают средством доставки PH в пораженную область, содержащую значительную концентрацию «целевого» рецептора. Высокая специфичность рецепторного связывания приводит к селективному накоплению меченого лиганда в пораженной ткани и обеспечивает более качественные изображения по сравнению с обычным сцинтиграфическим.

На сегодняшний день рассматривается три основных пути получения РФП направленного действия [21]. Так называемый комплексный подход предполагает создание «искусственного» хелата ^99тТс с включением в его состав рецепторного лиганда с минимальным изменением размера и сохранением специфичности лиганда. Однако при таком иодходе заметно снижается эффективность рецепторного связывания меченого соединения с немечеными рецепторами. В качестве второй возможности предлагается бифункциональный подход, предусматривающий присоединение хелата PH к рецепторному лиганду, обладающему высокой специфичностью. Существует также смешанный подход, состоящий в получении макроцикличного металлопептида с повышенной рецепторной связью, содержащего N4, N3S или донорскую группу N2S2.

Контрольные вопросы

• 1. Приведите схему распада ⁹⁹Мо. Какие генераторы ^99тТс Вам известны? На чем основан принцип их действия? Сделайте расчет времени
• 99пъ_

максимального накопления Тс в генераторе.

• 2. Приведите общую схему хроматографического генератора «^П1Тс. Что представляют собой растворы нолимолибдатов? Какие технологические приемы используются при подготовке сорбентов? Какие факторы влияют на величину элюационного выхода?
• 3. Опишите работу сублимационного генератора «» ‘Тс. В чем состоят преимущества и недостатки сублимационных технологий?
• 4. Приведите общую технологическую схему экстракционного получения ^99п'Тс. Какое влияние оказывает на величину выхода ^99п'Тс соотношение объемов водной и органической фаз. Какие проблемы необходимо решить для повышения экспрессности экстракционного метода получения РФП и создания малогабаритных экстракционных установок?
• 5. Охарактеризуйте основные области применения препаратов на основе ^99,«Тс. В чем состоят особенности синтеза ^99п'Тс-РФП?