«Классические» тормозные медиаторы. «Неклассические» медиаторы нервной системы

В результате изучения данной главы студенты должны:

знать

• характеристики «классических» тормозных медиаторов — ГАМК и глицина, их структуру, особенности и разнообразие рецепторов к этим медиаторам;

уметь

• • описывать особые свойства пептидных медиаторов, перечислить наиболее важные регуляторные пептиды и их эффекты;
• • описывать пути синтеза оксида азота и его медиаторные свойства;

владеть

• • анализом эффектов действия транквилизаторов;
• • навыками, позволяющими отличить пептидный медиатор от нейрогормона, комедиатора и модулятора.

Гамма-аминомасляная кислота

ГАМК и глицин — аминокислоты, которые служат тормозными медиаторами в центральной и периферической нервных системах. Процессы торможения чрезвычайно важны для нормальной работы мозга: прекратить вовремя распространение возбуждения, локализовать его, остановить в нужный момент тормозный процесс — для решения этих задач необходимы тормозные медиаторы.

В пределах ГМ тормозные функции обеспечивает главным образом ГАМК, которую находят в качестве медиатора в 30—50% пресинаптических окончаний в ЦНС. ГАМК — необычная аминокислота, не входящая в состав белков и специально синтезируемая в мозге исключительно для того, чтобы играть роль медиатора. Синтезируется ГАМК из возбуждающего медиатора глутамата в нервных окончаниях и концентрируется в синаптических везикулах.

ГАМК в больших количествах содержится в сером веществе ГМ и СМ. Наибольшим образом этот медиатор представлен в гипоталамусе, базальных ядрах, мозжечке, черной субстанции. В коре больших полушарий, гиппокампе и мозжечке ГАМК выделяется из окончаний нейронов, образующих внутренние связи в пределах этих структур. Высокие концентрации ГАМК найдены также в горизонтальных клетках сетчатки, где этот медиатор обеспечивает латеральное торможение.

Выделяясь в синаптическую щель, ГАМК может взаимодействовать с рецепторами на постсинаптической мембране, а затем с помощью системы специализированных транспортеров перемещается в клетки глии — астроциты (см. рис. 9.16), где из ГАМК синтезируется глутамат, а из него — глутамин. Затем по мере надобности глутамин переходит в синаптическое окончание, и из него синтезируется глутамат, а из глутамата — ГАМК, которая запасается в везикулах. При деполяризации синаптического окончания ГАМК, как и возбуждающие медиаторы, выбрасывается из везикул в синаптическую щель.

Рецепторы к ГАМК подразделяют на три класса. ГАМК_Л-, ГАМК_В— и ГАМК_с-рецепторы — ионотропные, формируют анионные каналы, пропускающие в клетку ионы С1 и НСО3, причем поток хлора в клетку преобладает, приводя к гиперполяризации мембраны. Интересно, что в развивающемся мозге ГАМК, действуя через Г AM К_л -рецепторы, функционирует в качестве возбуждающего медиатора. ГАМК_й-рецепторы — метаботропные.

ГАМ К_л-рецептор построен из пяти субъединиц, каждая из которых четыре раза «прошивает» мембрану. Располагаются ГАМК_л-рецегггоры на ностсинаптической мембране. Связывание двух молекул ГАМК или се агонистов с рецептором приводит к открытию хлорного канала. Антагонистом этого типа каналов является бикукуллин. Описано семь различных разновидностей субъединиц рецептора, причем для а-, (3- и у-субъединиц найдено по несколько изоформ. Видимо, такое многообразие возможностей строения ГАМ К_л-рецептора определило его взаимодействие со многими классами физиологически активных веществ: анестетиками, бензодиазепинами, пикротоксином, барбитуратами и др. Особую важность приобрело исследование бензодиазепинов — веществ, обладающих успокаивающим действием, снимающих тревогу и напряженность. Часто их используют в качестве снотворных и противосудорожных средств, причем их эффекты практически не проявляются в отсутствие ГАМК. Оказалось, что бензодиазепипы связываются с участками а-субъединиц, которые являются регуляторами активности рецептора (рис. 10.1). В результате такого взаимодействия открывается большое число хлорных каналов ГАМК_л-рецепторов, и хлорный ток в клетку усиливается, а следовательно, возрастает и гиперполяризация.

Рис. 10.1. Схема постсинаптического рецепторного комплекса ГАМК_л-рецептора Исследование ГАМК-системы и открытие бензодиазеиинов позволило фармакологам создать новый класс нейротропных лекарств — транквилизаторов. И хотя транквилизаторы не ликвидируют психотические расстройства (галлюцинации, бред), но зато они снижают тревожность, страх, эмоциональное напряжение, а кроме того, усиливают действие анальгетиков и снотворных средств. Открытие бензодиазеиинов и их широкое использование (элениум, реланиум, феназепам, диазепам и др.) натолкнули нейрохимиков на поиски природных лигандов для мест связывания бензодиазенинов в ГАМК_л-рецепторе. Так были открыты природные регуляторные пептиды — эндозепины, которые взаимодействуют с местами связывания бензодиазеиинов, но в отличие от них тормозят открытие канала, да и физиологические эффекты их противоположны эффектам бензодиазепинов, поскольку они провоцируют тревожность, агрессивность, конфликтное поведение.

Антагонистом ГАМК является пикротоксин — блокатор хлорного канала ГАМК_л-рецептора, введение которого вызывает судороги, поскольку канал остается открытым долгое время.

В рецепторе обнаружены места связывания для барбитуратов — ранее широко применявшихся снотворных и противосудорожных средств.

Барбитураты в высоких дозах могут «открывать» хлорные каналы даже в отсутствие ГАМК и держать их открытыми в течение достаточно длительного времени. Совсем недавно барбитураты использовали в качестве составных частей наркоза, снотворных и успокаивающих лекарств. Однако эти соединения оказались токсичными — их передозировка может привести к гибели пациента. Кроме того, к барбитуратам быстро развивается психическая и физическая зависимость.

Бензодиазепины мягче угнетают работу мозга, и их использование в практике не грозит остановкой дыхания, хотя пользоваться ими нужно очень осторожно, так как при отмене этих лекарств начинаются тревога, депрессия, бессонница, тошнота, и эти симптомы не проходят в течение недель и даже месяцев. Кроме того, на фоне приема бензодиазепинов надо осторожнее водить автотранспорт и т. п., так как эти лекарства усиливают сонливость и нарушают координацию движений. И барбитураты, и бензодиазепины нельзя принимать одновременно с алкоголем, так как происходит взаимное усиление эффектов препаратов, сопровождающееся нежелательными проявлениями.

ГАМК_с-рецептор имеет сходную с ГАМК_л-рецептором тетрамерную или пентамерную структуру, хотя тип одной субъединицы у них и не совпадает. Бикукуллин на него не действует. ГАМК_с-рецептор обладает более высокой чувствительностью к ГАМК, чем ГАМК_л-рецепторы.

ГАМКд-рецепторы изучены хуже, чем ГАМК_Л, и находят их чаще на периферии. Этот тип рецепторов относится к медленным метаботропным рецепторам, ассоциированным с G-белком. Тормозя активность АЦ, этот рецептор при взаимодействии с ГАМК снижает проникновение Са²⁺ в клетку, одновременно усиливая входящий калиевый ток. В результате мембрана постсинаптической клетки гиперполяризуется. Эти рецепторы чаще обнаруживают на пресинаптических разветвлениях, содержащих различные медиаторы, в том числе и ГАМК. Антагонистом ГАМКд-рецепторов является баклофен.

Как наиболее представленный в мозге тормозный медиатор ГАМК принимает участие в работе всех систем, в том числе в регуляции эмоционального состояния, двигательной активности, обеспечении висцеральных функций, обучения и т. д. При этом ГАМК-система модулирует деятельность других нейрохимических систем мозга: системы биогенных аминов, глутаматной, пептидной, холинергической и др.

Чаще ГАМК является медиатором в относительно мелких клетках, хотя встречаются и крупные нейроны, содержащие ГАМК (например, клетки Пуркинье в коре мозжечка). Тормозные интернейроны координируют активность нейронных сетей таким образом, чтобы выделить наиболее важную в данный момент информацию.

Постоянно делаются попытки создания лекарственных средств на основе самой ГАМК, однако, как и любые другие медиаторы, она плохо проходит в мозг, и поэтому фармакологи пытаются «обмануть» организм, меняя структуру препарата. Например, для восстановления когнитивных функций мозга после травм, инсультов, реанимации используют циклический аналог ГАМК — ноотропил (пирацетам). Хорошие терапевтические результаты демонстрирует пантогам — комплекс ГАМК и витамина Р₅ (нантотеновой кислоты).