Заболевания, обусловленные влиянием наследственных факторов

В зависимости от соотношения роли наследственных и внешних факторов в этиологии (причины возникновения) и патогенезе (механизмы развития) заболеваний все болезни можно разделить на четыре группы.

Первая группа болезней — эго наследственные болезни, при которых проявление патологической мутации как этиологического фактора практически не зависит от окружающей среды. К этой группе относятся все хромосомные и генные наследственные болезни.

Во второй группе заболеваний ведущими этиологическими факторами также являются наследственные изменения, но для проявления мутантных генов необходимо соответствующее влияние окружающей среды. Это болезни с наследственным предрасположением. Они проявляются при постоянном воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды (умственное и физическое переутомление, нарушения режима питания и др.). К таким заболеваниям относят подагру, некоторые формы сахарного диабета, базедову болезнь.

Для третьей группы заболеваний этиологическим фактором является окружающая среда, однако их частота и тяжесть проявлений зависят от наследственного предрасположения. К этой группе относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

К четвертой группе заболеваний можно отнести механические травмы, термические ожоги и острые отравления. Для возникновения подобных заболеваний необходимы только внешние факторы, а роль наследственности может влиять лишь на характер протекания болезни или ее исходы.

В настоящее время известно около 5000 наследственных болезней (заболевания первой группы приведенной выше классификации). Многие из них не имеют явных клинических признаков и выявляются случайно при тщательных медицинских осмотрах. Однако встречаются заболевания, протекающие крайне тяжело для пациентов. Как правило, они сопровождаются формированием сложных социальных и медико-социальных проблем для самих больных и членов их семей.

Болезнь Дауна (или синдром Дауна) — это хромосомная болезнь, одна из форм олигофрении, при которой отсталость умственного развития сочетается со своеобразным внешним обликом больного. Заболевание впервые описано английским врачом J. L. Н. Down в 1866 г. Различий в заболеваемости мальчиков и девочек нет. Среди всех умственно отсталых детей болезнью Дауна страдают около 10%.

Заболевание выявляется при рождении ребенка. Самые ранние признаки можно обнаружить на первой-второй неделе беременности специальными методами исследований. Больные дети с рождения отстают в росте, поздно начинают держать голову, сидеть, ходить. Зубы прорезываются с опозданием в необычном порядке. Половое развитие резко задерживается. Отмечается высокая чувствительность к инфекционным заболеваниям из-за нарушения выработки антител.

Больные имеют характерный внешний вид: неправильно сформированный череп, косо расположенные глазные щели, широкую уплощенную переносицу, дополнительную кожную складку у внутреннего угла глаз, полуоткрытый рог, увеличенный язык с гипертрофированными сосочками и глубокими бороздами, высокое сводчатое небо, деформированные ушные раковины, короткую шею. Стопы и кисти короткие и широкие, пальцы имеют вид обрубков, мизинец укорочен и искривлен, имеет одну сгибательную складку вместо двух, на ладони часто обнаруживается поперечная складка. На стопах увеличен промежуток между первым и вторым пальцами.

Неврологическая симптоматика представлена сходящимся косоглазием, ассиметрией лица, непроизвольными движениями глазных яблок в горизонтальном направлении, нарушениями координации, красным дермографизмом (покраснением кожи при ее механическом раздражении), сухостью кожи, склонностью к дерматитам, дистрофическими изменениями ногтей и повышенной ломкостью волос.

Типичным признаком болезни является снижение интеллекта. Подавляющее большинство детей — имбецилы (более 85%), 10% составляют идиоты, около 5% - дебилы. Обучение основной массы таких детей должно проводиться в специальных школах. Для болезни Дауна характерны снижение памяти, чрезмерная отвлекаемость и легкая внушаемость. Резко ограничена смысловая память.

Особенности эмоциональной сферы проявляются несоответствием степени интеллектуальных расстройств с относительной сохранностью и живостью эмоций. Дети сильно привязаны к близким людям, много говорят о любви к ним. При этом неустойчивость эмоциональной сферы проявляется частыми перепадами настроения, аффективными вспышками и немотивированным негативизмом. Навыки самообслуживания у детей с болезнью Дауна формируются вследствие хорошо развитого подражания окружающим людям. Продолжительность жизни больных составляет 25−30 лет.

В основе заболевания лежит аномалия хромосомного набора. Подавляющее число больных имеет во всех клетках по 47 хромосом. Лишняя хромосома является одной из хромосом 21-й пары, поэтому данное заболевание иногда называют «трисомией по 21-й хромосоме» .

Показана связь частоты рождения больных с увеличением возраста матери, что позволяет предположить отсутствие расхождения хромосом во время созревания женской половой клетки. Важным фактом, косвенно подтверждающим возможность рождения ребенка с болезнью Дауна, являются эпизоды мертворождений или рождений нежизнеспособных детей в анамнезе у матери.

Вероятность рождения больного ребенка у матерей различных возрастных групп неодинакова. В возрасте от 19 до 35 лет она составляет не более 1 случая на 1000 новорожденных. С 35-летнего возраста вероятность рождения больного ребенка резко увеличивается.

Таким образом, возникновение болезни Дауна связано с процессом образования яйцеклеток в организме матери. Надо заметить, что именно после 35 лет в женском организме начинается существенное изменение активности эндокринной системы, что может делать яйцеклетку более уязвимой для некоторых патогенных факторов. Риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна у данной женщины остается такой, как в популяции.

Существуют еще два варианта болезни Дауна: транслокационный синдром Дауна и синдром Дауна с мозаицизмом. При транслокационном синдроме происходит перенос гена или участка хромосомы в необычное новое место на этой же хромосоме или на другую хромосому. В этом случае хромосомный набор остается нормальным и составляет 46. Носителем мутации является один из родителей, который внешне здоров. При этой форме заболевания частота рождения больных детей не зависит от возраста матери и вероятность рождения второго больного ребенка очень высока. Дети с транслокационным синдромом составляют 5% общего количества детей с болезнью Дауна, рожденных от матерей в возрасте до 30 лет. Проявления этой формы заболевания такие же, как и при болезни Дауна.

При синдроме Дауна с мозаицизмом у больного человека в ряде клеток обнаруживается нормальное число хромосом, а в некоторых 47 (трисомия по 21-й паре хромосом). Частота мозаицизма невелика и составляет около 1% всех детей с болезнью Дауна. Проявления заболевания зависят от соотношения нормальных клеток (46 хромосом) и патологических (47 хромосом). Однако в целом интеллектуальные расстройства выражены гораздо слабее, чем при болезни Дауна.

Причиной возникновения мозаицизма является перасхождение хромосом на ранних стадиях деления зиготы, что приводит к образованию двух типов клеток: в одних присутствуют 46, а в других — 47 хромосом. У женщин с мозаицизмом рождаются как нормальные, так и больные дети с болезнью Дауна.

Причинами болезни Дауна в 95% случаев является тотальная трисомия, в 3% случаев — транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы, а в 2% - мозаицизм.

Из других видов трисомий встречаются сидром Эдвардса (трисомия 18) с частотой 1:5000 новорожденных и синдром Патау (трисомия 13) с частотой 1:10 000. Трисомомия 18 гораздо чаще встречается у девочек и проявляется крайне тяжелыми расстройствами здоровья, приводящими к смерти ребенка на первых неделях жизни.

Для синдрома Эдвардса характерны многочисленные признаки: выраженная задержка психомоторного и физического развития; низкая масса тела новорожденного; нарушение глотания; дефекты строения черепа и лица; пороки сердца, диафрагмы и желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев лишняя хромосома наследуется от немолодой матери. При трисомии 13 смертность среди новорожденных также высокая. Это результат тяжелой морфологической и функциональной патологии.

У детей имеются задержка физического и психического развития, микроцефалия, глухота, низко посаженные уродливые уши, расщелина губы, короткая шея, полидактилия, пороки сердца и почек. Надо отметить, что трисомия по соматическим хромосомам всегда сопровождается развитием тяжелой патологии и высоким уровнем смертности новорожденных.

Трисомии (полисомии) по половым хромосомам встречаются довольно часто (1:800 новорожденных). Синдром Клайфельтера встречается у 0,1−0,2% внешне абсолютно здоровых мужчин, но это наиболее распространенная форма мужского гипогонадизма. Предполагается, что имеет место перасхождение материнских Х-хромосом. Наиболее часто встречается набор хромосом 47 XXY (90% всех случаев). Реже обнаруживается набор хромосом 48 XXXY, 48 XXYY, 49 XXXXY.

Первые признаки заболевания проявляются после завершения периода полового созревания. Больные к этому времени имеют высокий рост, астеническое телосложение, увеличенные молочные железы. Однако даже у мужчин с хорошо сформированными вторичными половыми признаками либидо и потенция угасают к 25−30 годам. У большинства больных размеры яичек уменьшены, сперматозоиды отсутствуют, оволосение на лобке развивается по женскому тину, мускулатура развита неудовлетворительно.

Ведущими признаками болезни являются психическая вялость и эмоциональная неустойчивость, а также длительно сохраняющийся инфантилизм. К врачу такие больные обращаются по поводу бесплодия. Чем больше число Х-хромосом в кариотипе, тем глубже расстройства интеллекта, вплоть до дебильности. У женщин с дополнительными Х-хромосомами (синдром «суперженщины») имеет место слабо выраженная умственная отсталость. У мужчин с кариотипом XYY наблюдается высокий рост и повышенная агрессивность.

Моносомия у людей имеет место только в отношении Х-хромосомы. Кариотип 45X0 встречается у одной из тысячи женщин (синдром Шерешевского-Тернера). Для него характерны следующие признаки: низкий рост, отсутствие менструаций, бесплодие, снижение слуха, крыловидные складки на шее, высокое небо, широкая грудная клетка и пороки развития почек.

Гемофилия — наследственное заболевание, проявляющееся нарушением свертывания крови вследствие дефицита факторов, его обеспечивающих, с частыми и длительными кровотечениями. В клинической гематологии известны несколько вариантов гемофилии, которые обозначаются как гемофилия А, В или С в зависимости от недостатка того или иного фактора свертывания крови. Наиболее распространена гемофилия А. Проявления других видов гемофилий от нее практически не отличаются.

Гемофилия, А характеризуется кровоточивостью. Кровотечения возникают через 1−2 часа после травмы. При этом сама травма может быть незначительной, а последующее кровотечение — обильным. Чаще всего кровь изливается в мягкие ткани и суставы. Первые признаки гемофилии могут проявиться в момент рождения ребенка, когда у него формируется родовая травма в области головы после прохождения родовых путей, а затем наблюдается кровотечение после перерезки пуповины.

По мере взросления ребенка локализация источников кровотечений меняется. На первом году жизни у детей наиболее часто наблюдаются кровотечения из слизистых оболочек носа и ротовой полости (вследствие прикуса языка, ранения щек, прорезывания молочных зубов) и кровоизлияния под кожу и подкожную клетчатку. У двухи трехлетних детей кровоизлияния происходят преимущественно в суставы и мягкие ткани.

Тяжесть гемофилии определяется степенью недостаточности дефицитного фактора. Для наиболее тяжелого клинического варианта гемофилии характерны поражения суставов в виде кровоизлияний, которые начинают появляться в двухлетнем возрасте. Гемартроз (кровоизлияние в сустав) сопровождается сильной болью, развитием опухоли, болезненным напряжением мышц, местным и общим повышением температуры.

Помимо суставов, кровоизлияния могут происходить в поясничные мышцы, брюшную полость, просвет желудочно-кишечного тракта. Кровоизлияние в почки нередко сопровождается почечной коликой. Вследствие выраженной кровопотери при кровотечениях у больных развивается тяжелая анемия (малокровие), из-за чего к имеющейся симптоматике присоединяется выраженная слабость. Тяжелая форма гемофилии имеет тенденцию к развитию осложнений.

Гемофилия, А — заболевание с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием. Расположенный в Х-хромосоме ген гемофилии передается от мужчины, страдающего этой болезнью всем его дочерям, в связи с чем они становятся передатчиками заболевания. Одновременно с этим все сыновья больного мужчины остаются здоровыми, так как получили свою единственную Х-хромосому от здоровой матери.

У женщин, являющихся носительницами одной Х-хромосомы с мутантным геном гемофилии, половина сыновей имеет шансы родиться больными, а половина дочерей имеет шанс стать передатчицами болезни. Это правило распространяется только на большие популяции, а в отдельных семьях оно нарушается: иногда все мальчики больны гемофилией, а иногда все здоровы.

Женщины, являющиеся носительницами одного мутантного гена, кровоточивостью не страдают, поскольку вторая нормальная Х-хромосома обеспечивает достаточное образование фактора VIII, участвующего в свертывании крови.

Синдром Чедиака-Хигаси — это заболевание, при котором нарушается функция тромбоцитов, проявляющаяся кровоточивостью, значительно уменьшается устойчивость организма к инфекции, а также нарушается пигментация кожи и радужной оболочки глаз.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Из-за недостаточности выработки антител имеет место высокая чувствительность к инфекции. У больных развиваются хронические отиты и воспалительные заболевания легких, тонзиллиты, гнойничковые поражения кожи, которая у таких больных очень бледная (белая), радужная оболочка глаз прозрачная, в ней можно увидеть кровеносные сосуды, придающие ей красноватый оттенок. Часто наблюдается светобоязнь.

Кровоточивость проявляется в виде точечных кровоизлияний в кожу, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями.

Продолжительность жизни больных не превышает 10 лет: они умирают от бурно развивающихся инфекционных болезней.

Болезнь Паркинсона впервые описал в 1817 г. Джеймс Паркинсон под названием «дрожательный паралич». Болезнь Паркинсона наиболее распространена в Северной Америке и Европе, где на 100 тыс. населения встречаются от 100 до 200 больных. Манифестация болезни приходится на возраст 40−60 лет. Имеются многочисленные случаи наследственной передачи ее по аутосомно-доминантному типу.

У многих больных в периоде жизни, предшествовавшему заболеванию, выявлялись особенности поведения и определенные черты характера, такие как чрезмерная пунктуальность, излишняя осторожность, склонность к депрессии, расстройства обоняния. Предполагается, что в основе заболевания лежит нарушение соотношения в головном мозге биологически активных веществ ацетилхолина и дофамина (возможно, это связано со старением организма).

Клиническая картина заболевания складывается из нескольких групп симптомов. Брадикинезия (замедленность движений) проявляется в виде бедности движений, маскообразности лица, неразборчивости почерка, монотонности и затухания речи, изменения походки. Повышение мышечного тонуса (ригидность) проявляется затруднением выполнения пассивных движений конечностями и наличием своеобразной позы. Дрожание (тремор) проявляется дрожанием покоя, которое уменьшается при движении. Дрожание имеет небольшую амплитуду, напоминающую по внешнему виду «скатывание пилюль» или «счет монет». Оно локализовано чаще в кистях рук и верхних отделах ног. Частота дрожательных движений составляет 4−8 в секунду.

Психические расстройства имеют определенную последовательность. На ранних стадиях болезни имеют место легкие нарушения памяти, внимания и замедление скорости психических процессов. Через 5−6 лет после начала заболевания развивается слабоумие (деменция). Вегетативные нарушения проявляются гиперсаливацией (увеличение образования слюны), запорами, учащенным мочеиспусканием, сухостью кожи, болями в конечностях и пояснице, снижением артериального давления, нарушением глотания.

Болезнь Паркинсона является постоянно прогрессирующим заболеванием, на поздних стадиях которого больные не могут обходиться без помощи окружающих людей. Наиболее частыми причинами смерти являются инфекционная патология и прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

Синдром Марфана является заболеванием соединительной ткани, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу. Соединительная ткань присутствует во всех органах человеческого организма, поэтому и проявления болезни весьма многообразны.

Со стороны опорно-двигательной системы заболевание проявляется высоким ростом, астеническим телосложением, непропорционально длинными конечностями, образованными тонкими костями. Грудная клетка имеет воронкообразную форму, резко удлинены пальцы рук и ног. Перечисленные признаки формируются у ребенка, как правило, до семилетнего возраста.

Гораздо раньше — на первом-втором году жизни — у больного ребенка выявляется сердечно-сосудистая патология: аритмия, пролапс митрального клапана и аневризма аорты, которая представляет наибольшую угрозу жизни из-за возможности расслоения стенки аорты и ее разрыва. В системе внешнего дыхания расстройства связаны с нарушением вентиляции легких при деформации грудной клетки, а также с недоразвитием самих легких и частым развитием в них пневмоторакса и эмфиземы.

Поражение глаз у ребенка, страдающего синдромом Марфана, проявляется вывихами и подвывихами хрусталика из-за слабости его связок, миопией и гиперметропией, глаукомой, расширением вен глазного дна, дегенерацией и отслойкой сетчатки.

Симптоматика при этом заболевании нарастает постепенно. Без должной медико-социальной помощи значительное ухудшение здоровья наступает в возрасте 40−45 лет, когда у больных формируется декомпенсированная сердечная недостаточность, часто являющаяся непосредственной причиной смерти.

Наследственные заболевания обмена веществ — это большая группа наследственных болезней (около 700), в основе которых лежит недостаточность определенного фермента вследствие генетической мутации. Ферменты представляют собой вещества, которые регулируют биохимические реакции обмена веществ в организме. При наследственных заболеваниях они либо не синтезируются, либо имеют низкую активность. Выпадение функции фермента приводит к блоку биохимической реакции. Вещества, накапливающиеся до блока реакции, часто оказываются токсичными для человека. Помимо этого, возникает нехватка конечного продукта данной биохимической реакции.

Наследственные нарушения имеют место при всех видах обмена веществ: белков (аминокислот), углеводов, липидов, витаминов. Наследование их происходит по аутосомнорецессивному или сцепленному с Х-хромосомой типу.

Среди наследственной патологии обмена аминокислот встречаются болезни, протекающие особенно тяжело. К ним относится фенилкетонурия, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

В основе заболевания лежит дефицит фермента, обеспечивающего превращение аминокислоты фенилаланина в аминокислоту тирозин. Вследствие этого в организме накапливается фенилаланин и его токсические производные. Они оказывают повреждающее действие на центральную нервную систему, печень, нарушают другие виды обмена. Фенилкетонурия возникает достаточно часто, протекает тяжело, а своевременно начатое лечение дает положительный результат, поэтому наиболее эффективным способом ранней диагностики является скрининг всех новорожденных детей в возрасте 5−7 дней.

Выявление болезни до восьмимесячного возраста обеспечивает полноценное развитие ребенка. Дети, больные фенилкетонурией, должны соблюдать строгую диету, исключающую поступление в организм фенилаланина. Если этого не происходит, то на 2−6 месяце жизни ребенка появляются первые симптомы заболевания: вялость, беспокойство, раздражительность, срыгивание, снижение мышечного тонуса. Моча приобретает «мышиный» запах.

В дальнейшем, при отсутствии лечения, развивается умственная отсталость, достигающая глубокой степени. Внешним признаком заболевания является обесцвечивание кожи, волос и радужной оболочки глаз. При отсутствии адекватного лечения средняя продолжительность жизни больных составляет 2−3 года.

Среди наследственных болезней обмена углеводов наиболее часто встречаются галактоземия и фруктоземия.

При галактоземии нарушен процесс превращения галактозы в глюкозу, что сопровождается накоплением в клетках организма токсических веществ. Наиболее тяжело при этом повреждаются клетки центральной нервной системы, печени, почек, хрусталика глаза.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Первыми признаками являются понос и рвота с самых первых дней жизни ребенка. Удаление молока из пищевого рациона приводит к исчезновению проявлений болезни. Если же ребенка продолжают вскармливать молоком, то симптоматика отягощается: развиваются желтуха и цирроз печени. Больной отстает в психическом и физическом развитии от сверстников. Повреждение почек проявляется появлением белка в моче.

При фруктоземии имеет место наследственный дефект ферментов клеток печени, которые обеспечивают превращение фруктозы. Наследование осуществляется по аутосомно-рецессивному типу.

Заболевание начинает проявляться в первые недели жизни, с того момента, когда ребенок начинает получать соки и пищу, содержащую фруктозу. После кормления у больного наблюдается рвота, у него снижен аппетит, развивается похудание. Ребенок становится вялым, заторможенным, у него может резко уменьшаться уровень сахара в крови, что сопровождается развитием гипогликемической комы. По мере взросления больного у него отмечается стойкая желтуха и увеличение печени, а субъективно — чувство отвращения к сладкой пище.

Таким образом, проявления большинства наследственных болезней имеют сложную клиническую картину и прогрессирующее течение. Многие больные утрачивают способность к самообслуживанию. У самих больных и у членов их семей возникают разнообразные медицинские и социальные проблемы. Все это требует комплексного подхода к решению указанных расстройств.