Клиника, морфофункциональная характеристика аденомиоза и его опухолевой трансформации

Актуальность исследования. В последние годы отмечается неуклонный рост частоты генитального эндометриоза (ГЭ) в структуре гинекологической заболеваемости, около 8−15% менструирующих женщин имеют это заболевание (Стрижаков А.Н. и соавт., 1997; Адамян JI.B., Кулаков В. И., 1998; Баскаков В. П. и соавт., 1998). ГЭ является не только распространенной, но и одной из самых тяжелых форм гинекологической патологии у женщин репродуктивного возраста, отрицательно сказывающейся на общем состоянии, работоспособности и качестве жизни больных (Баскаков В.П., 1990; Адамян Л. В., Кулаков В. И., 1998; Вихляева Е. М. и соавт., 2000; Коновалов В. И., Звычайный М. А., 2001). Среди всех поражений эндометриозом половых органов частота аденомиоза (AM) достигает 70−90% (Стрижаков А.Н. и др., 1996). Несмотря на большое число клинических и морфологических исследований, посвященных AM, многие аспекты этой проблемы еще остаются неразрешенными.

Диагностика AM представляет сложную задачу для клинициста, что связано: с большим разнообразием проявлений заболевания, отсутствием патогномоничных симптомов, многогранным характером нарушений, с нередкой субъективной интерпретацией данных, получаемых при оценке инструментальных методов обследования. Трудности клинической диагностики увеличиваются в связи с возрастающей частотой сочетанной патологии матки, что считают не случайным совпадением изолированных процессов, а рассматривают как единое целое, отражающее состояние репродуктивной системы с развитием доброкачественных гиперпластических гормонально-зависимых процессов (Дамиров М.М., 2002; Ищенко А. И., Кудрина Е. А. 2002; Сидорова И. С. и соавт., 2002; Bergholt Т. и соавт., 2001). Самым частым сочетанным заболеванием при AM является лейомиома матки (ДМ), которая диагностируется в 50−85% наблюдений (Вихляева Е.М., 1981; Баскаков В. П., 1990; Лопухов Д. А., 1992; Кондриков Н. И. и соавт., 1997; Адамян Л. В., Кулаков В. И., 1998). Данные литературы о взаимоотношениях, клинических проявлениях, критериях диагностики AM и ЛМ при их сочетании скудны и противоречивы (Адамян JI.B., Кулаков В. И., 1998; Вихляева Е. М., и соавт., 1998). Существует предположение, что между частотой и степенью поражения AM и JIM имеется обратно пропорциональная зависимость: при доминировании AM реже отмечается наличие JIM (Майер И.О., Данелия Г. С., 1983; Дамиров М. М., 2002; Sammour F. и соавт., 2002). Однако в исследованиях с морфофункциональной оценкой этих патологий было обнаружено, что при AM II-III степени узлы лейомиом, как правило, множественные и растущие. Исследование апоптоза и пролиферативной активности позволило объективизировать положение о взаимной стимуляции AM и ЛМ (Унанян А.Л., 2001). Высокий процент гиподиагностики сосуществования AM и JIM связан с большим разнообразием и сходством проявлений этих заболеваний, при отсутствии симптомов, характерных для каждого из них. Это определяет ведущее значение морфологического исследования операционного материала для решения вопросов о частоте и особенностях течения сочетанной патологии (Дамиров М.М., 2002).

Принято считать, что очаги AM являются производными базального слоя эндометрия и вследствие этого менее подвержены циклическим изменениям по сравнению с наружным генитальным и экстрагенитальным эндометриозом (Адамян Л.В., Кулаков В. И., 1998; Haney A.F., 1991). Под влиянием прогестерона в очагах AM не происходит полноценной секреторной трансформации и, в целом, гетеротопические очаги достаточно слабо реагируют на воздействие экзогенных гормонов (Стрижаков А.Н., Давыдов А. И., 1996). Этим объясняютнедостаточную эффективность применения гормональных препаратов при консервативной терапии AM, необходимость проведения неоднократных повторных курсов лечения. По мнению И. И. Куценко (1995), К. Muse (1988), J. Rock, D. Moutos (1992) при диагностике AM необходимо учитывать зависимость между симптоматикой заболевания и морфофункциональными особенностями ЭГ, что позволит обеспечить индивидуальный подход к лечению больной.

Проблема опухолевой трансформации AM относится к наиболее спорным и неясным, так как освещается с позиций публикаций небольшого числа отдельных наблюдений, систематизированные исследования отсутствуют. По данным литературы частота злокачественной трансформации AM варьирует от 0,1−0,9% до 11−24%, при этом принято считать, что малигнизируется стромальный компонент (Иванян А. Н. и соавт., 2002). Сторонники концепции «потенциально низкой злокачественности АМ» полагают, что появление сведений о высокой частоте злокачественной трансформации AM вызвано неточностями в терминологии и симуляцией малигнизированного AM врастанием в ЭГ инвазивной аденокарциномы эндометрия (Железнов Б.И., Стрижаков А.Н.1985). Однако, Я. В. Бохман (2002) связывает разноречивость мнений о частоте озлокачествления AM с изучением развитых форм его опухолевой трансформации и отсутствием данных о ранних этапах малигнизации.

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о неясности, спорности и недостаточной изученности многих вопросов, касающихся дифференциальной клинической диагностики, морфофункциональной оценки как AM, так и клинико-морфологического анализа сочетанных, наиболее частых форм патологии — AM и лейомиомы. Нет ясности в направлении эволюции AM и его опухолевой злокачественной трансформации. Работы комплексного сравнительного характера с исследование большого числа клинических наблюдений и морфологическим исследованием операционного материала с использованием современных методов для объективного решения вопросов морфофункциональной активности AM, путей эволюции, диагностической оценки AM и сочетания AM с JIM, этапов опухолевой трансформации AM в литературе отсутствуют.

Такое направление имеет планируемое исследование, что определяет его актуальность.

Цель работы:

Комплексное сравнительное клинико-морфологическое исследование аденомиоза без и в сочетании с лейомиомой матки, решение вопросов клинической дифференциальной диагностики на основе изучения клинических проявлений, особенностей морфогенеза и морфофункционального состояния аденомиоза.

Задачи исследования:

1. Изучить зависимость клинических проявлений AM от его степени, формы роста, площади пораженного патологическим процессом миометрия, морфофункциональной характеристики;

2. Провести гистологический и иммуногистохимический анализ AM на разных этапах морфогенеза, при различных направлениях эволюциидать морфофункциональную характеристику формам лейомиоматозной гиперплазии и ее взаимоотношениям с AM;

3. Изучить клинические проявления AM при его сочетании с лейомиомой матки;

4. Дать сравнительную комплексную клиническую и морфологическую характеристику AM без и при его сочетании с JIM;

5. Разработать способ дифференциальной диагностики между AM, ЛМ и сочетанием AM с ЛМ методом дискриминантного анализа на основе клинических данных (симптомов, жалоб больных, данных репродуктивного и гинекологического анамнеза, результатах бимануального гинекологического исследования);

6. Провести комплексное исследование AM при его трансформации в злокачественную опухоль, установить особенности его морфогенеза, прогрессии.

Научная новизна:

Проведена сравнительная комплексная оценка клинических проявлений AM в зависимости от его топографических, гистологических, морфофункциональных, иммуногистохимических особенностей.

Впервые изучены и определены тенденции морфогенеза и направления эволюции эпителиального и стромального компонентов очагов AM в пределах одного и разных наблюдений с конкретизацией частоты их морфофункциональных вариантов и установлением асинхронного, волнообразного течения AM.

Впервые изучены особенности клинических проявлений сочетания AM с JIM в зависимости от их гистотопографических взаимоотношений.

Впервые проведен сравнительный клинико-морфологический анализ между AM, сочетанием AM с JIM и JIM — группой сравнения.

Впервые выявлены дифференциально-диагностические различия между AM, JIM и их сочетанием, построены диагностические модели (дискриминантные функции) и сформулированы решающие диагностические правила для различения этих видов патологий.

Впервые изучены и выделены этапы морфогенеза форм прогрессии раковой трансформации AM с позиции гистологического и иммуногистохимического исследований.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Комплексное сравнительное клинико-морфологическое исследование выявило зависимость клинических проявлений AM от его гистологических и морфофункциональных особенностей.

Сравнительный клинико-морфологический анализ AM и сочетания AM с ЛМ показал, что клиническая картина заболевания у пациенток с сочетанной патологией характеризуется меньшим разнообразием и частотой симптомов, типичных для AM, что связано со степенью распространения ЭГ в матке и их гистотопографическими взаимоотношениями с ЛМ.

Выявленные различия клинических проявлений, данных репродуктивного и гинекологического анамнезов, результатов бимануального гинекологического исследования у больных с AM, ЛМ, и их сочетанием позволили разработать дифференциально-диагностические модели для различения этих видов патологий, которые могут быть использованы в клинической практике для решения вопросов рационального обследования пациенток с использованием методов инструментальной диагностики и тактики ведения.

Изученные особенности гистологической характеристики и экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в очагах AM позволили выявить характерное для AM сочетание в пределах одного наблюдения и одного очага различных морфофункциональных проявлений эволюции эпителиального и стромального компонентов ЭГ, что демонстрирует асинхронность, волнообразное течение заболевания, его дисгормональную природу. Обнаруженная корреляция экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эпителии желез, клетках цитогенной стромы очагов AM и в лейомиоцитах зон перифокальной гиперплазии миометрия, позволяет предположить общность их патогенеза и подтверждает дисгормональную природу сочетанных процессов в различных морфофункциональных структурах органа-мишени.

Выявленную при ИГХ исследовании асинхронность и мозаичность экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в эпителии желез и клетках цитогенной стромы очагов AM различного морфофункционального типа в пределах одного наблюдения необходимо учитывать при выборе оптимальной тактики лечения больных этой патологией.

Проведенное исследование подтверждает потенциальную возможность раковой трансформации AM. Для ее диагностики необходимо широкая вырезка операционного материала с анализом морфофункционального состояния установленных в работе этапов морфогенеза раковой трансфомации AM.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Совокупность диагностически значимых симптомов и признаков (жалобы больных, данные репродуктивного и гинекологического анамнезов, результаты бимануального исследования) позволяет провести дифференциальный диагноз между аденомиозом, лейомиомой матки и их сочетанием для решения вопросов рационального обследования и тактики ведения пациенток.

2. Частота и выраженность клинических проявлений аденомиоза определяется его волнообразным, асинхронным течением с сочетанием в пределах одного наблюдения и одного очага различных морфофункциональных сосотояний процесса, наличием двух вариантов лейомиоматозной пролиферациилейомиоматозной гиперплазии миометрия и лейомиомы, гистотопографическими взаимоотношениями аденомиоза и узлов лейомиом.

3. Аденомиоз является фактором риска рака матки, особенно у больных позднего репродуктивного и перименопаузального периода. Диагностика малигнизированного аденомиоза основана на установлении типовых этапов морфогенеза рака.

ВЫВОДЫ.

1. Проведенное комплексное клинико-морфологическое исследование выявило достоверную зависимость частоты и выраженности клинических проявлений при AM от:

• степени инвазии эндометриоидных гетеротопий в толщу мышечной стенки матки,.

• протяженности поражения патологическим процессом миометрия,.

• формы роста очагов AM,.

• морфофункционального состояния эндометриоидных гетеротопий,.

• наличия двух вариантов лейомиоматозной гиперплазииперифокальной лейомиоматозной гиперплазии миометрия и лейомиомы.

Надежным признаком для суждения о морфологических особенностях AM являются проявления синдрома нарушения менструального цикла (обильные менструальные выделения со сгустками, увеличение количества дней менструального кровотечения до 8 и более, укорочение менструального цикла).

2. Клиническая картина заболевания у пациенток с сочетанием AM и лейомиомы матки характеризуется меньшим разнообразием и частотой проявлений нарушения менструального цикла и болевого синдрома, типичных для AM, и зависит от установленных гистотопографических взаимоотношений эндометриоидных гетеротопий и узлов лейомиом в пораженном органе: 1) очаговый и/или диффузный AM миометрия и лейомиома без их топографической связи (60,1±3,2%) — 2) AM в миометрии и в лейомиоме (28,8±3,0%) — 3) AM в лейомиоме при его отсутствии в миометрии (11,2±2,1%).

3. На основе сравнительного морфологического и иммуногистохимического исследования установлено, что типовой особенностью AM является сочетание у одной больной различных морфофункциональных проявлений эволюции эпителиального и стромального компонентов эндометриоидных гетеротопий с разными показателями экспрессии рецепторов клеток к стероидным гормонам. Это демонстрирует асинхронность, волнообразное течение процесса и подтверждает его дисгормональную природу.

4. Характерное для AM увеличение размера матки происходит за счет диффузного утолщения мышечного слоя и коррелирует не только с глубиной инвазии эндометриоидных гетеротопий в толщу миометрия, их размером, формой роста, протяженностью поражения патологическим процессом миометрия, но и с выраженностью перифокальной лейомиоматозной гиперплазии миометрия.

5. Постоянство перифокальной лейомиоматозной гиперплазии, миометрия при AM (98,5±1,5%) и при сочетании AM с лейомиомой матки .(75,1+2,8%), зависимость степени ее выраженности от морфофункциональных особенностей эндометриоидных гетеротопий, корреляция экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эпителии желез, а также клетках цитогенной стромы очагов AM и в лейомиоцитах зон перифокальной гиперплазии миометрия свидетельствуют об их патогенетической общности и подтверждают дисгормональную природу сочетанных процессов в различных морфофункциональных структурах матки.

6. Использование двойной, системы дифференциально-диагностических моделей различения между AM, лейомиомой матки и их сочетанием (DF4 и DF5), отличающихся наборами весовых коэффициентов и диагностической мощностью, основанные на учете совокупности диагностически значимых клинических признаков и сформулированных на их основе решающих диагностических правил (РДЩ и РДП5) дают 87,7% совпадений расчетного диагноза с гистологическим с точностью предсказания AM 71,4%, лейомиомы матки — 76,5%), сочетания AM и лейомиомы — 92,2%.

7. Комплексное клинико-морфологическое и иммуногистохимическое исследование свидетельствует о факультативном предраковом значении AM, риск которого возрастает в старших возрастных группах. Проведенный анализ позволяет выделить морфологические маркеры малигнизированного AM:

• наличие в операционном материале эндометриоидных гетеротопий, гистологическое строение которых документирует этапы морфогенеза раковой трансформации аденомиоза — атипическая железистая гиперплазия эпителия, дисплазия эпителия, рак;

• инвазивный рост раковых структур, связанный топографическими и морфологическими переходами с очагами AM;

• исключение врастания рака эндометрия в очаги AM в случаях его прорастания в миометрий;

• наличие дистантных метастазов (лимфатические узлы, яичник, сальник) при отсутствии рака эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Клинико-морфологические особенности AM выражаются в волнообразном течении, высокой частоте смешанных морфофункциональных форм с асинхронностью гистологических проявлений и ИГХ показателей (экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону) эволюции эпителиального и стромального компонентов. Эти особенности необходимо учитывать при выборе оптимальной тактики лечения больных с AM и с сочетанием AM и лейомиомы матки.

2. Сочетания AM с лейомиоматозной пролиферацией (перифокальной лейомиоматозной гиперплазией миометрия и лейомиомой матки) определяет трудности клинической дифференциальной диагностики сочетанных и изолированных доброкачественных гиперпластических процессов миометрия.

3. Дифференциально-диагностические модели различия AM, лейомиомы матки и их сочетаний, основанные на учете комплекса клинико-морфологических критериев, могут быть использованы для решения вопросов рационального обследования больных и тактики их эффективного лечения.

4. Морфологическая диагностика малигнизированного AM требует детального исследования операционного материала и изучения множественных очагов для выявления этапов морфогенеза раковой трансформации AM с учетом тенденций его прогрессии.