Математическое моделирование заболеваемости туберкулезом органов дыхания на территории России и оценка эффективности противотуберкулезных мероприятий

Актуальность работы. Туберкулез — смертельно опасное инфекционное заболевание, борьба с которым объявлена одной из приоритетных целей «Большой Восьмерки» G8 (наряду с ВИЧ/СПИД, и малярией). Туберкулез передается аэрогенным путем. Смертность при нелеченном туберкулезе органов дыхания составляет около 50%. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) на 2005 год возбудителем туберкулеза было инфицировано порядка 2 миллиардов человек, что составляет около трети населения Земли. В 2005 году туберкулезом заболело 8,8 миллионов человек и 1,6 миллиона человек умерли от туберкулеза. Туберкулез является социально-обусловленным и социально-значимым заболеванием поскольку ассоциируется с бедностью и поражает преимущественно людей экономически-активного возраста.

Российская Федерация, согласно оценкам ВОЗ, входит в число 22 стран, несущих наибольшее бремя туберкулеза. К этим странам относятся Индия, Китай, Индонезия, Бангладеш, ряд других стран Юго-Восточной Азии, большинство стран Африки южнее Сахары, Бразилия. По абсолютному числу больных, которое ВОЗ принимает в качестве меры бремени туберкулеза, Россия находится на 12 месте между Демократической республикой Конго и Вьетнамом. Однако по заболеваемости туберкулезом на 100 тысяч населения, более корректно отражающей тяжесть ситуации, Россия находится на 20 месте между Таиландом и Китаем. Оценки заболеваемости разительно отличаются в разных регионах мира: в 2005 году по данным ВОЗ заболеваемость туберкулезом в России составляла 119 чел. на 100 тыс. населения в год, в странах Африки южнее Сахары она варьировала от 283 (Нигерия) до 641 (Кения), в Юго-Восточной Азии составляла около 180, в странах Восточной Европы и Восточно-Средиземноморском регионе — 100−110, в Латинской Америкеоколо 60, в Центральной Европе — около 30, а в странах с развитой рыночной экономикой — около 10−15 чел. на 100 тыс. населения в год.

Туберкулез в большинстве случаев излечим. Существующие на данный момент методы лечения этой болезни требуют продолжительных курсов лечения (от полугода до нескольких лет), нарушение условий которых зачастую приводит к возвращению болезни и развитию лекарственной устойчивости. Лечение случаев лекарственно-устойчивого туберкулеза значительно более затратно, менее успешно и более опасно для больного, чем лечение заболевания, вызванного обычными штаммами возбудителя. Все это выдвигает на первый план задачи по организации мероприятий по выявлению и лечению больных туберкулезом, а также по оптимальному расходованию средств в рамках таких мероприятий.

Одним из наиболее эффективных методов решения таких задач является построение математической модели, описывающей процессы распространения инфекции в популяции, развития заболевания и воздействие противотуберкулезных мероприятий. Важным элементом таких моделей должен быть метод их настройки на реальные данные (т.е. метод оценки параметров процесса и текущей ситуации по туберкулезу), поскольку он позволяет моделировать динамику распространения туберкулеза для каждой конкретной популяции, а не исследовать некоторую предполагаемую или осредненную популяцию.

Проведенный обзор литературы показал, что на данный момент создано значительное количество математических моделей, описывающих как отдельные процессы («естественная» динамика распространения туберкулеза (ТБ), выявление больных, лечение больных), так и делающих попытки одновременно охватить все значимые аспекты распространения и контроля ТБ. Однако подавляющее большинство этих моделей носит теоретический характер, так как они не снабжены методами настройки на реальные данные. Значения параметров заимствуются из литературных источников, а оценки текущей ситуации по туберкулезу (используемые в качестве начальных условий для математических моделей) либо заимствуются из статистических исследований (включая оценки ВОЗ), либо выбираются «относительно произвольно» (т.е. рассматриваются модельные, а не реальные популяции). Оба этих подхода к оценке ситуации по туберкулезу неэффективны, так как проведение репрезентативных статистических исследований для каждой из рассматриваемых популяций затруднительно (как в силу их большой стоимости, так и из-за практически невозможности их проведения в регионах, в которых применялась массовая вакцинация БЦЖ (в т.ч. в России)), а исследование модельных популяций может, с одной стороны, привести к ошибочным выводам (т.к. реальные популяции существенно неоднородны по ситуации по туберкулезу) и, с другой стороны, оно не может служить инструментом для оценки текущей ситуации. Кроме того, не было обнаружено ни одной работы отечественных авторов, посвященной созданию оригинальных математических моделей, ориентированных на оценку и прогнозирование ситуации по туберкулезу в России.

Таким образом, становится очевидной актуальность разработки математической модели распространения и контроля туберкулеза, отвечающей следующим требованиям:

1. учет особенностей процесса распространения ТБ на территории РФ,.

2. учет и отражение в модели характера работы противотуберкулезных учреждений РФ,.

3. возможность оценки текущей ситуации по туберкулезу на основе статистических данных, систематически собираемых противотуберкулезными учреждениями РФ.

Подобная математическая модель позволит прогнозировать развитие ситуации в данной популяции при воздействии различных противотуберкулезных программ, сравнивать эффективность противотуберкулезных программ, а при введении зависимости эффективности противотуберкулезных мероприятий от вкладываемых средств — решать задачу об оптимальном для данной популяции распределении ресурсов между задачами, включаемыми в комплекс противотуберкулезных мероприятий.

Характер имеющихся статистических данных по туберкулезу на территории России (отслеживаются преимущественно больные туберкулезом, находящиеся в «зоне видимости» медицинских учреждений, информация о сред-непопуляционных характеристиках отсутствует), с одной стороны, приводит к требованию простоты структуры математической модели, и, с другой стороны, заставляет уделить основное внимание разработке методов настройки модели на реальные данные, а не созданию сложной по структуре математической модели, учитывающей множество факторов, влияющих на процессы распространения туберкулеза.

Цели диссертационной работы:

1. Адаптация структуры базовой математической модели распространения и контроля туберкулеза к характеру статистических данных по России.

2. Анализ аналитических свойств модели.

3. Анализ реальных данных по областям европейской части РФ:

• Анализ доступных статистических данных по туберкулезу по областям РФ.

• Разработка методов настройки модели на реальные данные по областям РФ.

• Анализ и верификация результатов настройки модели на реальные данные.

Научная новизна работы. Настоящая диссертационная работа является одной из первых, посвященных анализу реальных данных по распространению и контролю туберкулеза на территории России с использованием математических моделей. К результатам, содержащим научную новизну, можно отнести следующие:

• При помощи адаптированного варианта базовой модели распространения и контроля туберкулеза произведены оценки скрытой заболеваемости туберкулезом для ряда областей европейской части РФ, показана неоднородность областей по параметрам выявления больных.

• Предложен новый подход к оценке эффективности программ выявления больных туберкулезом, опирающийся на использование данных о методе выявления больного (активное или пассивное) и его корреляции с диагностированным при выявлении бактериовыделением. Это позволяет оценивать эффективность программ выявления больных на основании систематически собираемых данных, без проведения специальных оценочных мероприятий или дорогостоящих популяционных исследований.

• На основе предложенного подхода создана вычислительная технология получения оценок параметров процесса выявления больных и скрытых заболеваемости и распространенности туберкулеза.

• Описан класс нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, включающий в себя большое количество опубликованных математических моделей распространения и контроля туберкулеза и позволяющий доказать теорему о существовании, единственности, неотрицательности, ограниченности и дифференцируемое&tradeрешений по начальным данным. При введении естественных дополнительных условий доказана и дифференцируемость решений по параметрам (коэффициентам) уравнений.

Практическая ценность работы. Разработанная вычислительная технология оценки параметров процесса выявления больных и скрытой заболеваемоста позволяет получать более полные данные, необходимые для мониторинга текущей ситуации по туберкулезу, прогнозирования ее развития и для решения задачи по оптимизации распределения средств при планировании противотуберкулезных мероприятий.

Предложена модификация стандартной формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33), позволяющая применять данную вычислительную технологию в качестве средства систематического мониторинга.

На защиту выносятся следующие результаты и положения:

1. Адаптирована базовая математическая модель распространения и контроля туберкулеза:

• учтено влияние миграционных процессов;

• предложена модификация выражения для силы инфекции Л, позволяющая эффективно учесть различия областей РФ по плотности населения.

2. Доказаны существование, единственность, неотрицательность, ограниченность и дифференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений решений класса нелинейных нормальных систем дифференциальных уравнений, включающего в себя как рассматриваемую модель распространения и контроля ТБ, так и большое количество моделей, применяемых в различных разделах математической эпидемиологии.

3. Проведен анализ реальных данных по областям европейской части РФ:

• проанализированы статистические данные по Форме 33- показана существенная неоднородность областей европейской части РФ по эффективности выявления больных;

• предложен метод и получены оценки скрытой заболеваемости и параметров процесса выявления больных;

• произведена проверка полученных оценок с использованием данных по силе туберкулезной инфекции в детских возрастных группах.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на:

• научных семинарах Института вычислительной математики РАН,.

• I Международной конференции «Математическая биология и биоинформатика», г. Пущино, 9−15 октября 2006 г.,.

• семинаре «Моделирование популяционных процессов» (в Институте демографических исследований Общества Макса Планка, г. Росток, Германия, 11 августа 2006 г.),.

• Всероссийской конференция студентов и молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом «Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии», г. Москва, 20 апреля 2006 г.,.

• Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 45-летию кафедры туберкулеза СМГУ, г. Саратов, 10 ноября 2006 г.,.

• XV международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», гг. Ялта-Гурзуф, Украина, 31 мая — 9 июня 2007 г.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в реферируемых журналах [1−3] и 4 работы в сборниках тезисов [4−7]. Результаты работы содержатся в 2 статьях [1,2], опубликованных в реферируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ для защиты кандидатских диссертацийих общий объем — 26 страниц, из которых лично автору принадлежат 14.

Личный вклад автора. Вклад автора в совместные работы заключается в:

• адаптации базовой модели распространении и контроля туберкулеза, участии в разработке методов ее настройки, проведении первичной настройки;

• создании подмодели процесса выявления больных, создании и реализации методов ее настройки;

• формулировке и доказательстве теоремы, гарантирующей существование, единственность, ограниченность и дифференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений решений класса нелинейных нормальных систем дифференциальных уравнений.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитируемой литературы и четырех приложений. Объем диссертации составляет 154 страницы (из них 11 занимают приложения). Кроме основного текста диссертация содержит 17 рисунков, 13 таблиц и список литературы из 80 наименований.

в данной главе проведен анализ данных по областям европейской части.

России и произведена оценка скрытой заболеваемости и характеристик про цесса выявления больных. Данные, систематически собираемые в рамках иротивотуберкулезных ме роприятий, проводимых в России, отличаются от используемых в большин стве работ по математическому моделированию раснространения и контроля.

туберкулеза. Российские данные описывают преимущественно события, свя занные с выявленными больными туберкулезом. Наблюдения за количеством.

взрослых носителей латентной инфекции не производится. Кроме того, суще ствуют основания считать, что выявляются далеко не все больные туберкуле зом. Это не позволяет считать выявленную заболеваемость равной полной. В.

результате этого на первый план выходит задача по оценке полной (скрытой).

заболеваемости и количеств невыявленных больных и носителей латентной.

инфекции в популяции. Важным элементом для оценки количества носителей латентной инфекции.

является способ описания ироцесса передачи инфекции (т.е. задания зависи мости силы инфекции Л от переменных модели). В данной работе предложен.

вид зависимости Л от неременных модели и дополпительных статистических.

нараметров, позволяющий эффективно учитывать различия в средних плотно стях населения между областями РФ.

Первичная настройка адантированной базовой модели распространения и.

контроля туберкулеза на данные за 1999;2001 годы проводилась на основании.

предположения о постояпности констант скоростн выявления больиых (что.

позволило оценить темп изменения численностей грунн невыявленных боль ных ГУ и ТУ) и известной доле выявления бактериовыделителей гв = 80%. Полученные оценки численностей грунп невыявленных больных и популяци 128 онного уровня инфицированности (т.е. долей групп S и L от полной числен ности населения) характеризуются трехкратным разбросом. Существование.

такого разброса этих величин нредставляется маловероятным. Анализ исполь зуемых данных и метода настройки показал, что основным источником раз броса оценок являются разброс годового количества выявляемых бактериовы делителей на душу населения и нредположение о равенстве доли выявляемых.

бактериовыделителей гв во всех рассматриваемых областях РФ,.

Отказ от предположения о равенстве гв во всех рассматриваемых обла стях РФ привел к необходимости оценки эффективности выявления больных.

на основании имеющихся данных. Была построена подмодель, описывающая.

процессы выявления больных с учетом разделения методов выявления боль ных на активные и пассивные, а также учитывающая возможность ложноот рицательных результатов теста на бактериовыделение у выявляемых больных. Эта модель позволила на основании данных о выявлении больных с страти фикацией по методу выявления^^ оценить эффективные константы скорости.

активного и нассивного выявления, качество работы диагностической лабора тории и полную (скрытую) заболеваемость для каждой из рассматриваемых.

областей. На основании этих оценок легко нолучить оценки количества невы явленных больных. Недостатком предложенного метода является то, что оценки, полученные.

путем настройки данной нодмодели выявления на реальные данные, зависят.

от эвристически подобранных констант ki и к2, отражающих относительную.

эффективность активных и пассивных методов выявления БКбольных по.

сравнению с эффективностью выявления БК+ больных. Однако сильной за висимостью от выбора к] и кг характеризуются лишь абсолютные значения.

оценок, а нх ранжировка (т, е, отношения оценок для разных областей) от это го выбора зависит слабо. Следовательно, на данный момент предложенный.

'^Такие данные доступны не для всех областей европейской части РФ. метод оценки эффективности выявления больных и полной заболеваемости.

можно рекомендовать прежде всего для сравнения характеристик ситуации по.

туберкулезу и эффективности программ по выявлению больных и в разных.

регионах или в разные годы в одном и том же регионе. Для того, чтобы нредложенная вычислительная технология могла исполь зоваться в качестве инструмента систематической оценки ситуации по тубер кулезу и эффективности выявления больных, необходима модификация стан дартной формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33). Описание.

нредложений по такой модификации содержится в Приложении Г.

Неожиданным результатом настройки подмодели выявления оказалось то,.

что разброс оценок полной (скрытой) заболеваемости не уменьшился по срав нению с разбросом оценок, полученных путем настройки базовой модели. Непосредственная нроверка возможности существования такого разброса не.

представляется возможной (при имеющихся статистических данных). Однако по результатам проверки полученных оценок была выдвинута ги потеза, объясняющая такой разброс оценок заболеваемости. Нроверка состо яла в сравнении «условной» силы инфекции, воздействующей на детей^^, с.

оценкой силы инфекции Л для взрослого населения, вычисленной на основе.

результатов настройки иодмодели выявления больных и статистических дан ных. Исследуемые области европейской части РФ разделились на две группы:

в первой отношение оценки силы инфекции Л к «условиой» силе инфекции,.

воздействующей на детей, было порядка единицы, а во второй — порядка 0,3.

и менее. Области из нервой грунпы нмсют наибольшие оценки скрытой забо леваемости / и скрытой распространенности (т.е. численности невыявленных.

больных). Оценки констант скоростей выявления больных не имеют столь.

выраженной корреляции с принадлежностью области к первой или второй.

'^" Условная" сила инфекции оценивалась на основе данных по выявлению детей с изменением пробы Манту.

с отрицательной на положительнуго.группе. На основании этого была выдвинута гипотеза о том, что в областях второй.

группы охват населения мероприятиями по выявлению больных туберкулезом.

ниже, чем в областях первой группы. В результате, оценки скрытых заболе ваемости и распространенности туберкулеза, полученные с использованпем.

данных по выявлению больных, в областях второй грунны оказываются за ниженными. При этом оценки эффективности процесса выявления больных.

в областях второй группы являются реалистичными, поскольку вычисляют ся па основании состояния больных при выявлении, а не на основании их.

абсолютного количества. Эта гипотеза может служить объяснением трехкратного разброса оценок.

скрытой заболеваемости, поскольку из пее следует, что пизкие оценки скры той заболеваемости зачастую являются заниженными. Если эта гипотеза вер па, то разброс оценок скрытой заболеваемости, полученных с учетом разли чий в покрытии населения программами выявления больных, будет меньше.

трехкратного. Однако методы оценки покрытия паселения программами вы явления на данпый момент не разработаны.

Заключение

.

Данная диссертационная работа иосвящена анализу реальных данных и.

оценке ситуации ио туберкулезу в России. В качестве основного инструмен та анализа данных используются математические модели расиространения и.

контроля туберкулеза. Их настройка на реальные данные нозволяет оцени вать важные «скрытые» (т.е. не измеряемые прямо) характеристики нроцесса.

распространения и контроля туберкулеза. Основные научные результаты диссертации могут быть сформулированы.

следующим образом:

1. Адаптирована базовая математическая модель распространения и кон троля туберкулеза. Адаптация состоит в:

• учете миграционных притоков и оттоков,.

• использовании модифицированной зависимости силы инфекции Л.

от переменных модели и статистических данных, позволяющей эф фективно, учитывать различия областей РФ, но плотности населе ния. 2. Исследованы аналитические свойства класса нелинейных нормальных.

систем обыкновенных днфференциальных уравнений. Для их рещений.

доказаны существование, единственность, неотрицательность, ограни ченность и диффсренцируемость по начальным данным и коэффициен там уравнений. 3. Ироведен анализ данных, но ряду областей европейской части РФ:

• Проанализированы данные по Форме 33, разработап метод первич ной настройки базовой модели распространения и контроля тубер кулеза, показана существенная неоднородность рассматрнваемых областей европейской части РФ, но эффективности выявления боль ных,.

• Предложена подмодель, описывающая ироцессы выявления боль ныхона иозволила оценить скрытую заболеваемость и эффектив иость выявления больных в ряде областей РФ.

• Произведена проверка нолученных оценок нутем сравнения расчет ной силы инфекции с данными о силе инфекции в детских возраст ных грунпах. Таким образом, разработана вычислительная технология, позволяющая.

оценивать ключевые параметры, необходимые для мониторинга ситуации по.

туберкулезу и оптимизации противотуберкулезных мероприятий, В Приложе нии Г описаны практические предложения по модификации формы отчетпо сти о ситуации по туберкулезу (Формы 33), позволяющие примепять пред ложенную вычислительную технологию в качестве инструмента систематиче ской оценки ситуации по туберкулезу и эффективности выявления больных.