Диагностика острой реакции отторжения почечного трансплантата на фоне отсутствия начальной функции

Актуальность проблемы.

Основным источником аллогенных почечных трансплантатов (ПАТ) в нашей стране по-прежнему являются доноры с небьющимся сердцем, то есть субоптимальные доноры. Ишемические повреждения аллотрансплантата, возникающие в результате выраженных нарушений гемодинамики в агональном периоде донора, нередко приводят к развитию острого канальциевого некроза (ОКН) трансплантата в раннем послеоперационном периоде, клинически проявляющегося отсутствием его начальной функции. [17,18,84].

Известно, что даже тяжелое, но обратимое ишемическое повреждение практически не влияет на дальнейшую функцию и выживаемость пересаженной почки. Однако, ОКН, осложненный развитием острой реакции отторжения, значительно увеличивает риск потери трансплантата в раннем послеоперационном периоде и ухудшает отдаленные результаты трансплантации, что обусловлено двумя основными факторами.

Во-первых, существует прямая связь между степенью ишемического повреждения трансплантата и развитием острой реакции отторжения, за счет значительного повышения иммуногенности органа при аноксической травмеГ108Л27,203,216,225,2341. Как следствие, частота развития острого отторжения возрастает до 50%, несмотря использование новых компонентов и протоколов иммуносуппрессии. Во-вторых, при отсутствии начальной функции ПАТ острая реакция отторжения зачастую диагностируется с опозданием, в связи с анурией или олигоанурией, отсутствием динамики биохимических показателей функции трансплантата (мочевины и креатинина), отсутствием клинических проявлений острого отторжения.

На первый план в диагностике острой реакции отторжения при ОКН выходят лабораторные и специальные методы исследования, такие как ультразвуковое и доплеровское сканирование, динамическая радиосцинтиграфия, магнитно-резонансная и компьютерная томография, пункционная биопсия. К сожалению, эти методы имеют свои недостатки. К примеру, лабораторные показатели не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью в диагностике острого отторжения. Ультразвуковое и доплеровское сканирование являются субъективными методами, предоставляющими возможность оценить размеры, структуры ПАТ и показатели его кровотока, без оценки функции органа. Данный метод не обладает достаточной чувствительностью при клеточном типе острого отторжения, наиболее часто встречающимся в раннем послеоперационном периоде. Динамическая радиосцинтиграфия позволяет исследовать не только кровоток ПАТ, но и его функцию, дает возможность более ранней и точной дифференциальной диагностики ОКН и острого отторжения. Недостатками метода являются лучевая нагрузка, большая длительность процедуры, в сравнении с доплеровским исследованием, отсутствие единого стандартного подхода к выбору радиофармпрепарата (РФП) и единых диагностических критериев. Биопсия, являющаяся сегодня наиболее точным методом диагностики патологии трансплантированной почки, далеко не всегда выполнима, ввиду высокого риска развития геморрагических осложнений на фоне гипокоагулемических состояний, вероятных инфекционных осложнений. Динамическая магнитно-резонансная томография с применением МР-контрастных средств обладает большим потенциалом в дифференциальной диагностике ОКН и острой реакции отторжения. Преимуществом метода является сочетание высочайшего пространственного разрешения с возможностью оценки перфузии и функциональной активности ПАТ, но высокая себестоимость, не позволяет широко использовать его в клинической практике.

Цель исследования:

Разработать диагностическую тактику, направленную на своевременное выявление острой реакции отторжения при отсутствии начальной функции почечного трансплантата.

Для достижения поставленной цели нами сформулированы следующие задачи:

1. Выявить особенности развития и течения острой реакции отторжения на фоне отсутствия начальной функции пересаженной почки.

2. Выявить прогностические критерии развития острого отторжения у больных с отсроченной функцией нефротрансплантата.

3. Оценить возможности клинико-лабораторных, специальных инструментальных методов исследования в диагностике реакции отторжения при отсутствии начальной функции трансплантированной почки.

4. Изучить возможности магнитно-резонансной томографии в оценке функционального состояния нефротрансплантата.

5. Разработать эффективный и удобный в практическом применении алгоритм ранней диагностики острой реакции отторжения почки при отсутствии ее начальной функции.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка вклада различных диагностических методов исследования трансплантированной почки в диагностику острой реакции отторжения при отсутствии начальной функции трансплантата. Исследована чувствительность различных методов диагностики субклинических форм острого отторжения. Определены диагностические критерии острой реакции отторжения при тяжелом ишемическом повреждении для различных методов исследования.

Впервые в стране для оценки функционального состояния нефротрансплантата и диагностики острого отторжения на фоне отсутствия начальной функции использован метод контрастной магнитно-резонансной томографии.

Практическая значимость.

Создан протокол мониторинга состояния трансплантированной почки при отсутствии ее начальной функции, позволяющий оценить динамику восстановления функции и на раннем этапе выявлять факторы, отрицательно влияющие на функциональную активность и дальнейшую выживаемость трансплантата.

Получены прогностические критерии развития острого отторжения у больных с тяжелым ишемическим повреждением трансплантата, что позволяет определять риск развития иммунологического конфликта и своевременно изменять режимы иммуносуппрессивной терапии для профилактики отторжения у этих реципиентов.

Результатом выполненной работы стало создание алгоритма диагностики острой реакции отторжения при отсутствии начальной функции нефротрансплантата, позволяющего своевременно распознавать начало острой реакции отторжения, и тем самым, уменьшить частоту потерь пересаженных органов в раннем послеоперационном периоде и улучшить отдаленные результаты трансплантации.

Реализация результатов работы.

Основные положения и материалы диссертации внедрены в клиническую практику отделения пересадки почки и поджелудочной железы, отделения радиоизотопных исследований, паталогоанатомического отделения ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов» Россздрава, и рекомендованы для внедрения в других трансплантационных центрах России.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 3 работы в центральной печати.

Апробация работы.

Фрагменты материалов и основных положений работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции РНЦХ РАМН «Клиническая трансплантация органов» (15/04/2005).

Основные материалы и положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции клинических отделений ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов» Росздрава (30/08/2005г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, содержащего 54 отечественных и 184 зарубежных источника.

Выводы.

1. Ведущим провоцирующим фактором развития острого отторжения при отсутствии начальной функции нефротрансплантата является ишемическое повреждение. Острое отторжение в половине случаев протекает без клинической манифестации, с минимальными изменениями в лабораторных показателях. Появление классических клинических симптомов острого отторжения является поздним признаком, и связано с развитием сосудистой или смешанной формы отторжения.

2. Частота развития отторжения находится в прямой зависимости от степени тяжести ишемического повреждения почечного аллотрансплантата. Это позволило создать критерии вероятности развития отторжения по данным динамической нефросцинтиграфии и доплеровского исследования, полученным в течение 1−4 суток после операции.

3. Оценка динамики клинико-лабораторных показателей остается актуальным инструментом диагностики отторжения в олигоанурической периоде. Динамическая нефросцинтиграфия является высокочувствительным методом оценки состояния нефротрансплантата при отсутствии начальной функции и развития острого отторжения, в том числе его субклинических форм. Доплеровское исследование позволяет диагностировать острое отторжение на фоне отсутствия начальной функции почечного трансплантата только в четверти случаев. Пункционная биопсия является высокочувствительным и информативным методом диагностики острого отторжения, если, помимо гистологической оценки биопсийного материала, проводится иммуноморфологическое исследование.

4. Контрастное магнитно-резонансное исследование обладает возможностью оценки послеоперационного функционального состояния пересаженной почки, и потенциалом в прогнозе и диагностике острого отторжения при отсутствии начальной ее функции. 5. Разработан алгоритм диагностики острого отторжения при отсутствии начальной функции почечного трансплантата, основанный на комплексном анализе клинико-лабораторных данных, показателей специальных методов исследования и морфологических данных, с учетом информативности каждого исследования в разных клинических ситуациях. Применение этого алгоритма в клинической практике позволяет своевременно диагностировать развитие острого отторжения.

Практические рекомендации.

Согласно сформулированной в работе характеристике развития и течения острого отторжения при отсроченной функции нефротрансплантата, можно считать его возникновение вполне естественным вариантом течения раннего послеоперационного периода. Следовательно, в практической работе необходимо учитывать высокую вероятность отторжения при отсутствии начальной функции ПАТ при применении стандартной схемы иммуносупрессии и обращать особое внимание на следующие положения:

1. Наиболее полная послеоперационная оценка состояния нефротрансплантата и знание предоперационного иммунологического статуса реципиента позволяет определить степень риска развития отторжения в конкретном случае, и при необходимости изменить протокол иммуносуппрессии для более эффективной профилактики отторжения в раннем послеоперационном периоде.

2. Своевременная диагностика субклинических форм острого отторжения невозможна без ежедневной оценки данных, полученных комплексом лабораторных и специальных методов исследования.

3. Отсутствие положительной динамики показателей динамической нефросцинтиграфии при отсутствии начальной функции ПАТ может свидетельствовать о развитии острого отторжения и должно являться поводом к диагностическому поиску причины неблагополучия.

4. Выраженная отрицательная динамика показателей динамической нефросцинтиграфии трансплантата является характерным признаком развития отторжения и является показанием для начала противокризовой терапии метилпреднизолоном.

5. При появлении клинико-лабораторных признаков острого отторжения необходимо выполнение полного комплекса исследований, включая выполнение пункционной биопсии ПАТ для исключения/подтверждения развития реакции отторжения и определения ее гистологического типа.

6. При наличии клинико-лабораторных признаков острой реакции отторжения и/или отрицательной динамики данных специальных методов исследования у реципиентов с высоким риском рецидива основного заболевания, выполнение пункционной биопсии для дифференциальной диагностики острого отторжения, рецидива основного заболевания или их сочетания является обязательным.

7. Оценка полученного биопсийного материала должна проводиться с обязательным использованием световой микроскопии, электронной микроскопии и иммуноморфологического исследования* что позволяет снизить вероятность получение ложноотрицательных результатов в диагностике острого отторжения на фоне острого канальциевого некроза.

8. Выявление так называемых «пограничных изменений» ПАТ без клинико-лабораторных проявлений острого отторжения и отрицательной динамики показателей специальных методов исследования не является показанием для назначения противокризовой терапии. При появлении в дальнейшем признаков дисфункции трансплантата необходимо выполнение повторного морфологического исследования с целью исключения острого отторжения.