Местнораспространенные формы рака молочной железы (РМЖ) встречаются примерно у 40% заболевших женщин России. Это заболевание требует применения комплексного лечения, включающего в себя: химиотерапию, лучевое воздействие, оперативное вмешательство и гормональное лечение.
Лечение местнораспространенного рака молочной железы (МРМЖ) представляет одну из сложных задач в онкологии. Число больных с III стадией рака молочной железы, проживших 5 лет после комбинированного лечения, составляет лишь 37−56% [212].
Рак молочной железы относится к опухолям с относительной резистентностью к редкоионизирующему фотонному излучению. В этом убеждают исследования, проведенные Fridman N. [186]. Автором изучены морфологические изменения у 100 больных РМЖ в различные сроки после окончания фотонной терапии в дозе 50−60 Гр на опухоль в молочной железе. В отдельных случаях очаговая доза была увеличена за счет внутритканевой лучевой терапии до 70−75 Гр. После окончания лучевой терапии фотонным излучением было установлено, что опухоль оставалась неизмененной в 50% случаев в сравнении с состоянием до облучения.
Резистентность опухоли при увеличении объема резко возрастает как у лекарственной, так и к лучевой терапии, что имеет место при местно-распространенных формах рака молочной железы. Общепризнанным является тот факт, что чувствительность опухоли к химиотерапии, как и лучевой терапии, определяется величиной фракции роста опухоли и относительным распределением клеток по фазам клеточного цикла. Знание этих характеристик опухоли позволило бы в значительной степени прогнозировать эффективность указанных методов лечения. Одним из важных моментов является также то, что опухолевые клетки человека могут находиться вне пролиферативного пула в течение ряда месяцев и лет [138,139], а клетки, находящиеся в состоянии покоя,. являются химиои радиорезистентными.
Основной причиной гибели контингента больных местнораспространенными формами рака молочной железы является прогрессирование заболевания, проявляющееся развитием отдаленных метастазов и рецидивов опухоли.
Преодоление приобретенной радиорезистентности опухолей является одной из кардинальных проблем радиационной онкологии. Известно, что иногда в ходе успешного лучевого лечения новообразование теряет свою первоначальную чувствительность к ионизирующему излучению и становится более радиоустойчивым. Прежде всего, это относится к местнораспространенным злокачественным новообразованиям различных локализаций вследствие больших размеров опухоли, гетерогенности опухолевых клеток, наличия гипоксических и аноксических зон в опухоли, где клетки пребывают в состоянии покоя и прочих вышеуказанных факторов. Повышенную радиорезистентность, как правило, проявляют рецидивы злокачественных новообразований после полного курса фотонной терапии, а также метастазы. [122 ].
Таким образом, особенности механизма действия плотно-ионизирующего излучения указывают на обоснованность оптимистических прогнозов и положительных результатов, которые связывают с использованием быстрых нейтронов для лучевой терапии злокачественных опухолей. 36, 80].
Применение нейтронов в самостоятельном варианте часто ведет к развитию поздних местных лучевых осложнений [20, 34, 249, 270, 271]. Сочетанная гамма-нейтронная терапия во многом лишена данного недостатка и обладает высокой терапевтической эффективностью [12, 21, 67, 70, 89, 266, 286].
Как правило, для целей нейтронной терапии используются циклотроны и нейтронные генераторы [69, 142, 146, 148, 153, 213, 286]. Быстрые нейтроны реактора обладают рядом преимуществ по сравнению с другими источниками нейтронов. Пучки реакторных нейтронов отличаются высокой относительной биологической активностью (ОБЭ), возрастающей с глубиной в тканях, минимальным влиянием кислородного эффекта, высокой мощностью дозы, параллельностью, возможностью в перспективе для дальнейшего увеличения терапевтического интервала и повышения эффективности лечения использовать нейтрон-захватные вещества [43, 59, 61, 75], а их проникающая способность достаточна для лечения многих новообразований, в том числе и опухолей молочной железы. Так, доза половинного ослабления пучка быстрых нейтронов реактора БР-10 ГНЦ РФ Физико-энергетический институт составляет 5−6 см в зависимости от использования фильтра, размера поля.
Другой проблемой, несомненно, оказывающей влияние на окончательные результаты лечения быстрыми нейтронами, является отсутствие единой концепции в определении оптимального режима фракционирования дозы быстрых нейтронов. Выполненные в МРНЦ РАМН (г. Обнинск) и ТНЦ СО РАМН (г. Томск) теоретические радиобиологические исследования, но оценке эффективности фракционированного облучения [9,10,53,54,] показали, что при нейтронном облучении более эффективным является крупное фракционирование, осуществляемое при минимально возможном числе фракций [20, 63, 75, 125, 134].
Применение быстрых нейтронов в онкологии рассматривается как один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, отличающихся резистентностью к фотонному излучению, и преодоления возникшей радиорезистентности в ходе лучевой терании[158, 159, 182, 200, 202, 205, 220, 230, 273, 276]. Перспективность и актуальность использования быстрых нейтронов реактора для лечения подобных новообразований, особенно их местнораспространенных форм, рецидивов, объясняется тем, что терапия молочной железы остается сложной проблемой, а эффективность — невысокой.
Число больных 3−4 стадией рака молочной железы, переживших 5 лет после комбинированного лечения,'составляет лишь 18−56% [1, 14, 19, 23, 24, 76, 119, 210]. До настоящего времени не определены роль и место дистанционной нейтронной терапии в лечении данных локализаций опухолевого процесса. Поэтому необходимы новые исследования, направленные на решение данной проблемы.
Цель работы. Повышение эффективности комплексного лечения больных местнораспространенными формами рака молочной железы путем обоснования использования, разработки и применения новых методик сочетанной гамма-нейтронной терапии, включающих быстрые нейтроны реактора.
Основные задачи исследования.
1. Обосновать возможность использования быстрых нейтронов реактора в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы (МРМЖ).
2. Разработать и апробировать методики предоперационной и радикальной сочетанной гамма-нейтронной терапии больных МРМЖ и провести сравнительную оценку этих методик.
3. Провести сравнительную оценку эффективности разработанных методик гамма-нейтронной терапии по сравнению с гамма-терапией.
4. Разработать методики комплексного лечения больных раком молочной железы с ШС стадией (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения), включающие быстрые нейтроны реактора и провести оценку эффективности по сравнению с аналогичными методиками, применяемыми в лечении местнораспространенного рака.
5. Разработать .и апробировать методики химиолучевого лечения, включающие и быстрые нейтроны реактора в самостоятельном варианте и в сочетании с хирургическим лечением.
6. Изучить реакции опухолей и окружающих нормальных тканей при реализации методик лучевого лечения, включающего быстрые нейтроны реактора и дать их сравнительную характеристику по отношению к традиционным методикам и в зависимости и в зависимости от вклада нейтронов в дозу.
7. Определить показания для сочетанной гамма-нейтронной терапии с использованием быстрых нейтронов реактора у больных с МРМЖ.
Научная новизна. В настоящей работе впервые обосновано использование быстрых нейтронов реактора в качестве эффективного средства лечения больных местнораспространенным раком молочной железы с отягощенным прогнозом. Разработана и апробирована новая методика гамма-нейтронной терапии, в которой увеличен вклад быстрых нейтронов реактора в суммарную дозу, при уменьшении количества фракций нейтронной терапии, определены перспективы дальнейшего использования методик с увеличением вклада быстрых нейтронов реактора в суммарную очаговую дозу. Представлен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения при использовании модифицированных методик лучевой терапии в комплексном лечении неблагоприятных форм распространенного рака молочной железы и определены показания к использованию данных методик.
Практическая значимость работы. Полученные результаты дали возможность оценить воздействие быстрых нейтронов реактора на опухоль и нормальные ткани у больных с МРМЖ. Учитывая радиобиологические особенности нейтронного излучения и полученные результаты, разработаны и применены на практике новые методики лечения, включающие быстрые нейтроны реактора. Определены показания и противопоказания для применения таких методик в лечении местнораспространенных форм рака молочной железы.
Оценены роль и место быстрых нейтронов реактора, как компонента лучевой терапии в комплексе с другими видами лечения МРМЖ. Впервые оценена роль лучевой терапии, включающей быстрые нейтроны реактора, в качестве альтернативного хирургическому воздействию варианта комплексного лечения прогностические благоприятных форм МРМЖ.
Основные положения, выносимые на защиту. Использование радикальных по дозе методик сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов в дозу радикального курса 20% позволяет добиться высокой эффективности воздействия на опухоль молочной железы при удовлетворительной переносимости воздействия окружающими нормальными тканями.
Радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечения прогностически неблагоприятных форм рака молочной железы и без дополнительного оперативного вмешательства.
Применение радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии позволило одинаково достоверно улучшить отдаленные результаты лечения больных с ША, В и больных с IIIC стадией РМЖ (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения).
Применение предоперационного курса сочетанной гамма-нейтронной терапии с использованием быстрых нейтронов реактора в отличие от радикального курса сочетанной терапии, где использовался аналогичный нейтронный вклад, не позволяет достоверно улучшить результаты комплексного лечения местнораспространенного РМЖ.
Апробация работы. Результаты настоящего исследования доложены и представлены на VI международном симпозиуме «Прогресс в Радио-Онкологии» (Зальцбург, 1998г) — на международной иаучпо-ирактической конференции (Архангельск, 1998г) — на II съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии- (Киев, 2000г) — на 17 научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии"(Екатеринбург, 2000г) — на III и VI конгрессе с международным участием «Паллиативная .медицина и реабилитация в здравоохранении" — (Анталья, 2000 и 2004г) — на IV Российской онкологической конференции (Москва, 2000г), на I Всероссийской конференции «Актуальные вопросы маммологии» (Москва-2001) — на III съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии-(Минск, 2004). По материалам диссертации подготовлено 10 публикаций, в том числе 1 в зарубежном издании.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 162 страницах. По структуре состоит из введения, обзора литературы, 3 ' глав, посвященных клиническим исследованиям, заключения, выводов и списка литературы. Работа выполнена в отделе лучевой терапии (руководитель, член корр. РАМН, профессор Ю. С Мардынский), отделе лучевых и хирургических методов лечения (руководитель: д.м.н, профессор Б.А.Бердов).
Выводы. л.
1. Гамма-нейтронная терапия с вкладом быстрых нейтронов в суммарную дозу около 20% в сочетании с химиотерапией удовлетворительно переносится нормальными тканями. Существенного увеличения числа поздних местных лучевых повреждений у больных раком молочной железы не отмечено.
2. Радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов реактора в дозу около 20% достоверно улучшает непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы. Так, после радикальной сочетанной гамма-нейтронной терапии пятилетняя общая выживаемость достигала 63,4±5,9%, после гамма терапии данный показатель был равен 41,5±6,6%.
3. Отдаленные результаты лечения после реализации радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов реактора в дозу около 20% больным РМЖ со стадией ША, В и стадией ШС (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения) не отличаются.
4. Использование дополнительного оперативного вмешательства в комплексном лечении больных с прогностически неблагоприятными формами МРМЖ не приводит к улучшению отдаленных результатов.
5. Использование радикального курса химиолучевой терапии с 20% нейтронным вкладом позволяет повысить отдаленные результаты лечения как в комбинации с оперативным вмешательством, так и без него, по сравнению с традиционной методикой радикального курса.
Заключение
.
Лечение больных с местно-распространенным раком молочной железы представляет значительные трудности. Общепринятой считается точка зрения, согласно которой при лечении данного контингента больных применяется практически весь комплекс лечебных мероприятий.
Несмотря на положительные моменты, обусловленные использованием системных методов воздействия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы, остается еще достаточно много нерешенных проблем и вопросов. Нельзя не учитывать тот факт, что около 20−30% опухолей исходно малочувствительны к фотонному излучению и к цитостатикам. Достаточно большие размеры первичной опухоли и ее гетерогенное строение также определенным образом лимитируют возможности лекарственной терапии в предоперационном режиме. Кроме того, при местно-распространенных процессах высока вероятность наличия мультицентричных очагов рака, которые нередко сами являются источниками местных рецидивов опухоли.
Использование плотноионизирующих излучений, к которым относятся и нейтроны, является одним из перспективных путей повышения эффективности лечения злокачественных новообразований [69,70, 173,229]. При этом до настоящего времени не решен в достаточной степени вопрос о роли и месте нейтронов в лечении неблагоприятных форм РМЖ.
В результате многолетних экспериментальных исследований были установлены важные достоинства быстрых нейтронов как плотноионизирующего вида излучения и механизм их более эффективного воздействия на опухоль в сравнении с редкоионизирующей фотонной терапией.
Применение нейтронов в самостоятельном варианте часто ведет к развитию поздних местных лучевых осложнений [20, 34, 249, 270, 271]. Сочетанная гамма-нейтронная терапия во многом лишена данного недостатка и обладает высокой терапевтической эффективностью [12,21, 67, 70, 89, 266,286].
Для лучевой терапии быстрыми нейтронами чаще всего используются циклотроны и нейтронные генераторы [69, 142, 146, 148]. В то же время, быстрые нейтроны реактора, не имея преимущества в отношении глубинного дозового распределения, более эффективны, благодаря радиобиологическим особенностям своего действия, при лечении радиорезистентных опухолей и обладают рядом преимуществ по сравнению с другими источниками нейтронов [43, 59, 61, 75] а их проникающая способность достаточна для лечения многих новообразований, в том числе и опухолей молочной железы. Так, доза половинного ослабления пучка быстрых нейтронов реактора БР-10 ГНЦ РФ Физико-энергетический институт составляет 5−6 см в зависимости от использованного фильтра, размера поля.
Все это послужило основанием для выполнения настоящей работы, которая осуществлялась в рамках ГНТП Миннауки РФ «Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении (онкологические болезни и «Здоровье населения России», программ «Разработать и создать новые методы лучевой терапии и их радиобиологическое и техническое обоснование» (номер государственной регистрации 01.9.10 8 389) и «Разработка новых методов комплексной терапии злокачественных новообразований» (номер государственной регистрации 01.9.40 2 774).
Основной целью исследования являлось повышение эффективности лечения неблагоприятных форм распространенного рака молочной железы, путем обоснования использования и разработки новых методик сочетанной гамма-нейтронной терапии, включающих быстрые нейтроны реактора.
