Синтез конденсированных с гетероциклами 1, 3, 2-дитиазолов

Актуальность проблемы.

Среди пятичленных сераазотсодержащих гетероциклов 1,3,2-дитиазолы привлекают большое внимание благодаря своим важным физическим и биологическим свойствам. Нейтральные 1,3,2-дитиазолильные радикалы представляют интерес в качестве соединений, проявляющих магнитные свойства и способность проводить электрический ток. Также известно, что^{-оксиды} jV-замещенных 1,3,2-бензодитиазолов проявляют in vitro фунгицидную активность по отношению к некоторым штаммам Candida. К настоящему времени известны в основном бензаннелированные 1,3,2-дитиазолы. Описано получение оптически чистых изомеров оксидов 1,3,2-бензодитиазолов, которые применяются в качестве исходных соединений для получения энантиомерно чистых аминов и спиртов.

Однако, круг известных аннелированных с гетероциклами 1,3,2-дитиазольных производных незначителен. При этом, в литературе описан лишь один пример N-замещенного производного такого рода — 2-(фенилсульфонил)[1,3,2]дитиазоло[4,5−6]хиноксалин, синтезированный взаимодействием вицинального дитиола с дихлорфенилсульфамидом. Между тем, расширение ряда гетероциклов аннелированных с 1,3,2-дитиазольным кольцом позволило бы получить новые гетероциклические системы и выйти к соединениям, которые могли бы обладать полезными свойствами и быть перспективными в прикладном плане. Поэтому разработка эффективных способов получения производных 1,3,2-дитиазолов конденсированных с гетероциклами является актуальной задачей.

Цель работы.

Целью настоящей диссертационной работы является разработка методов синтеза неизвестных ранее 1,3,2-дитиазолов конденсированных с 1,3-дитиолами, пирролами, тиофеном, а также производными [1,2,5]оксадиазоло[3,4-е]пиразина и солей 1,3,2-дитиазолия — новых сераазотсодержащих гетероциклических систем. Особый интерес представляет синтез 1,3,2-дитиазолов конденсированных с 1,3-дитиолами, поскольку 1,3-дитиольный фрагмент включен в тетратиафульваленовые структуры, многие из которых обладают полезными прикладными свойствами. Исследование биологической активности производных [1,2,5]оксадиазоло[3,4-.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Предложен ряд подходов к синтезу 1,3,2-дитиазолов конденсированных с гетероциклами из производных вицинальных 1,2-дитиолов, ор/яо-дихлорпроизводных и 1,2,3,4,5-пентатиепинов.

Разработаны удобные методы синтеза ранее неизвестных хлоридов, тетрафторборатов, гексафтори гексахлорантимонатов [ 1,3]дитиоло[4,5-<�аг][ 1,3,2]дитиазолия.

Исследованы химические свойства хлоридов [ 1,3]дитиоло[4,5-й/] [ 1,3,2]дитиазолия. Показано, что реакции хлорида 5-оксо[1,3]дитиоло[4,5-?/][1,3,2]дитиазолия с нуклеофильными реагентами такими, как алифатические спирты и первичные амины, приводят к раскрытию 1,3-дитиольного кольца с образованием редких производных 1,3,2-дитиазолов с формально четырехвалентной серой в цикле.

Предложена простая и эффективная методика получения вицинальных бис (ацетилтио)производных гетероциклов из 1,2,3,4,5-пентатиепинов путём их восстановления алюмогидридом лития с последующим ацилированием хлористым ацетилом.

Впервые синтезированы радикалы [ 1,3 ] дитиол о[4,5-й/] [ 1,3,2] дитиазолия и тиено[ 1,3,2]дитиазолия, процесс образования и свойства которых изучены методами циклической вольтамперометрии и ЭПР-спектроскопии.

Систематически исследована реакция хлорирования 5,6-бпс (трет-бутилтио)[1,2,5]оксадиазоло[3,4−6]пиразина. Установлено, что хлорирование протекает с последовательным образованием 6-(т/?е/я-бутилтио)[1,2,5]оксадиазоло[3,4−6]пиразин-5-сульфенилхлорида, [1,2,5]оксадиазоло[3,4−6]пиразин-5,6-дисульфенилдихлорида и 6-хлор[1,2,5]оксадиазоло[3,4−6]пиразин-5-сульфенилхлорида. Следует отметить, что превращение сульфенилхлоридов в соответствующие хлорпроизводные ранее в литературе описано не было.

Разработан метод синтеза^{-замещенных} 1,3,2-дитиазоло[1,2,5]оксадиазолопиразинов реакцией [1,2,5]оксадиазоло[3,4−6]пиразин-5,6-дисульфенилдихлорида с первичными аминами в присутствии триэтиламина.

Получена новая гетероциклическая система, состоящая из пяти различных циклов -[1,2,5]оксадиазоло[3″, 4″ :5', 6']пиразино[2', 3':5,6][1,2,4]тиадиазино[3,4−6][1,3]бензотиазол.

1. L. 1. Khmelnitski, О. A. Rakitin, / l, 3-Oxa/thia-2-azoles / Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, S. W. Rees, E. F. V. Scriven (Eds.), 1996, Elsevier, Oxford, 1996, Vol. 4, pp 433−452.

2. O. A. Rakitin, / l, 3-Oxa/thia-2-azoles / Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, A. R. Katritzky, C. A. Ramsden, E. F. V. Scriven, R. J. K. Taylor (Eds.), Elsevier, Oxford, 2008, Vol. 6, pp 37 60.

3. J. Rabai, I. Kapovits, G. Argay, T. Koritsanszky, A. Kalman, / Diaryl (acyloxy)sulfonylaminospiro-h4-suIfanes. Synthesis, Molecular Structure and Rearrangement/ J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, pp 1069- 1070.

4. G. Wolmershauser, M. Schnauber, T. Wilhelm, / Highly Conducting Charge Transfer Complexes of Benzo-l, 3,2-dithiazol-Z-yl and Its Derivatives with Tetracyanoquinodimethane I J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, pp 573 574.

5. G. D. McManus, J. M. Rawson, N. Feeder, F. Palacio, P. Oliete, / Structure and magnetic properties of a sulfur-nitrogen radical, methylbenzodithiazolyl / J. Mater. Chem., 2000,10, pp 2001;2003.

6. A. Alberola, R. J. Collis, S. M. Humphrey, R. J. Less, J. M. Rawson, / Spin Transitions in a Dithiazolyl Radical: Preparation, Crystal Structures, and Magnetic Properties of 3-Cyanobenzo-1,3,2-dithiazolyl, C7H3S2N2 / Inorg. Chem., 2006,45, pp 1903 1905.

7. A. Alberola, R. J. Collis, R. J. Less, J. M. Rawson, / New synthetic pathways into dithiazolyl radicals: Preparation and characterisation of 30-methyl-benzo-l, 3,2-dithiazolyl, MBDTA / J. Organomet. Chem., 2007, 692, pp 2743 2749.

8. A. Alberola, D. Eisler, R. J. Less, E. Navarro-Moratalla, J. M. Rawson, / Synthesis and characterisation of 3,4-dialkoxy-substituted benzo-1,3,2-dithiazolyl radicals / Chem. Commun., 2010, pp 6114 6116.

9. G. Heckmann, R. Johann, G. Kraft, G. Wolmershauser, / 1,3,2-Dithiazole derivatives novel model substances for conducting and ferromagnetic materials / Synth. Met., 1991, 43, pp 3287 -3290.

10. A. Alberola, R. D. Farley, S. M. Humphrey, G. D. McManus, D. M. Murphy, J. M. Rawson, / EPR studies on the thiophenodithiazolyl radical, C4H2S3N / Dalton Trans., 2005, pp 3838 -3845.

11. J. L. Brusso, O. P. Clements, R. C. Haddon, M. E. Itkis, A. A. Leitch, R. T. Oakley, R. W. Reed, J. F. Richardson, / Bistabilities in 1,3,2-Dithiazolyl Radicals I J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, pp 8256−8265.

12. A. Haas, A. Waterfeld, / Syntheses of Cyclic and Acyclic Bis (perfluoroalkylthio)nitronium Salts / Chem. Ber., 1995,128, pp 429 433.

13. F. A. Davis, G. Sundarababu, H. Qi, / Improved synthesis of o-benzenedisulfonimide / Org. Prep. Proced. Int., 1998,30, pp 107 109.

14. S. Allenmark, J. Oxelbark, / Optically active 1,3,2-benzodithiazole S-oxides. A study of rates ofracemization and absolute stereochemistry /Enantiomer, 1996,1, pp 13−22.

15. P. J. Carlsen, / Benzylation of Alcohols and Phenols with N-(4-methoxybenzyl)-o-benzenedisulfonimide / Tetrahedron Lett., 1998,39, pp 1799 1802.

16. K. Sorbye, C. Tautermann, P. Carlsen, A. Fiksdahl, / AyV-l, 2-Benzenedisulfonylimide, a new cyclic leaving group for the stereoselective nucleophilic substitution of amines / Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, pp 681 689.

17. S. A. Said, A. Fiksdahl, / Preparation and nucleophilic substitution of the N, N-1,2-naphthalenedisulfonylimide derivative of a chiral amine / Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10, pp 2627−2633.

18. H. W. Roesky, A. Thiel, M. Noltemeyer, G. M. Sheldrick, / Tetrafluor-1,2-ethandisulfenyldichlorid ein Baustein fur neue Schwefel-Stickstoff-Kohlenstoff-Heterocyclen / Chem. Ber., 1985,118, pp 2811−2821.

19. H. W. Roesky, U. Otten, / Substitutionsreaktionen an Alkylbenzolen unter Verwendung von Trimethylsilylazid und Tetrafluor-1,2-ethandisulfenyl-dichlorid / Chem. Ber., 1989, 122, pp 1071 -1072.

20. C. W. Rees, J. R. J. Surtees, / Organic Heterocyclothiazenes. Part 17. Preparation, Acylation, and Metallation of 1,3,5.2,4-Trithiadiazepine IJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, pp 2945 -2953.

21. J. L. Morris, C. W. Rees, / Organic Heterocyclothiazenes. Part 3. Synthesis and Structure of I, 3,5,2,4-Trithiadiazepines / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, pp 211 215.

22. G. Wolmershauser, G. Kraft, / iV-substituierte 1,3,2-Dithiazole Ausgangsverbindungen fur 1,3,2-Dithiazol-2-yl-Radikale / Chem. Ber., 1989, 122, pp 385 — 387.

23. J. Passmore, X. Sun, S. Parsons, / Cycloaddition reactions of SNSAsF6, with aryl nitriles and diphenylacetylenethe preparation and characterization of aryl 1,3,2,4- and 1,2,3,5-dithiadiazole radicals / Can. J. Chem., 1992,70, pp 2972 2979.

24. P. J. Dunn, C. W. Rees, / Organic Heterocyclothiazenes. Part 10. Reactions of the Tetrathiatriazepinium Cation with Acetylide AnionsNew Mesoionic Thiones I J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1989, pp 2489 2494.

25. S. T. A. K. Daley, C. W. Rees, D. J. Williams, / Reactions of Tetrasulphur Tetranitride with Alkynes- 1,4,2,6-Dithiadiazines and 1,3,2-Dithiazoles / J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, pp 57−59.

26. S. Mataka, K. Takahashi, Y. Yamada, M. Tashiro, / Sulfur nitride in organic chemistry. 6. Prepararation of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazoles by the reaction of sulfur nitride with acetylenes I J. Heterocycl. Chem, 1979,16, pp 1009 1015.

27. S. T. A. K. Daley, C. W. Rees, / Organic Heterocyclothiazenes. Part 2. Reaction of Tetrasulphur Tetranitride with Phenylacetylene and Diphenyl acetylene / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, pp 207 210.

28. R. Jones, J. L. Morris, C. W. Rees, D. J. Williams, / Tetrathiatetraza-azulenesynthesis andX-ray crystal structure ! J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, pp 1654 1656.

29. R. F. English, J. L. Morris, C. W. Rees, / Tetrathiatetraza-azulene/ Arkivoc, 2000, pp 228 -239.

30. S. A. Fairhurst, R. S. Pilkington, L. H. Sutcliffe, / Electron Spin Resonance Investigation of Sulphur-33 and Nitrogen-15 Substituted Dithiazol-2-yl and Dithiazolidin-2-yl Free Radicals / J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1, 1983, pp 925 940.

31. K. V. Shuvaev, V. A. Bagryansky, N. P. Gritsan, A. Yu. Makarov, Y. N. Molin, A. V. Zibarev, / New polysulfur-nitrogen heterocycles as precursors of thiazyl radicals / Mendeleev Commun., 2003, pp 178 179.

32. G. Wolmershauser, G. Kraft, / l, 3,2-Dithiazol-2-yl-Radikale aus /V-substituierten 1,3,2-Dithiazoien / Chem. Ber., 1990,123, pp 881 885.

33. G. Wolmershaeuser, M. Schnauber, T. Wilhelm, / Benzo-l, 3,2-dithiazol-2-yl and its derivatives a new class of donor molecules for highly conducting charge-transfer complexes / Mol. Cryst. Liq. Cryst, 1985,120, pp 323 — 326.

34. A. Alberola, J. Burley, R. J. Collis, R. J. Less, J. M. Rawson, / Structural control of dithiazolyl radicals: Case studies on 30- and 40-cyano-benzo-l, 3,2-dithiazolyl, NCC6H3S2N / J. Organomet. Chem., 2007, 692, pp 2750 2760.

35. A. Alberola, G. D. McManus, J. M. Rawson, / Synthesis and Characterisation of Tetrafluorobenzo-l, 3,2-Dithiazolyl / Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2004, 179, pp 979 980.

36. S. Singh, D. D. DesMarteau, S. S. Zuberi, M. Witz, H. Nan Huang, / N-Fluoroperfluoroalkylsulfonimides. Remarkable new fluorination reagents / J. Amer. Chem. Soc., 109,1987, pp 7194 7196.

37. Research Corp., / N-Fluoro-N-perfluoromethylsulfonamides / US 4 697 011 (1987) — Chem. Abstr., 106,213 414 (1987).

38. R. J. Koshar, /Cyclic perfluoroaliphatic disulfonimides/ EP 57 327 (1982) — Chem. Abstr., 98, 55080(1983).

39. F. A. Davis, W. Han, C. K. Murphy, / Selective, Electrophilic Fluorinations Using N-Fluoro-o-benzenedisulfonimide / J. Org. Chem., 1995, 60, pp 4730−4737.

40. T. Hamann, A. Blaschette, P. G. Jones, / Polysulfonylamine. XCIV. Molekule mit ungewohnlich langen N (sp2)±Si (sp3)-Bindungen: Synthese und Kristallstrukturen von 1,2-Benzoldisulfonylaminosilanen / Z. Anorg. Allg. Chem., 1998,624, pp 147 151.

41. M. Barbero, M. Crisma, I. Degani, R. Fochi, P. Perracino, / New Dry Arenediazonium Salts, Stabilized to an Exceptionally High Degree by the Anion of o-Benzenedisulfonimide / Synthesis, 1998, pp 1171 1175.

42. P. J. Dunn, C. W. Rees, A. M. Z. Slawin, D. J. Williams, / Interannular Contraction upon Oxidation of a Mesoionic Bicyclic lmine I J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, pp 1134 -1136.

43. P. J. Dunn, C. W. Rees, / Organic Heterocyclothiazenes. Part 9. The Chemistry of a Mesoionic Bicyclic lmine and Its Oxides / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, pp 2485 -2487.

44. M. B. Nielsen, C. Lomholt, J. Becher, /Tetrathiafulvalenes as building blocks in supramolecular Chemistry II/ Chem. Soc. Rev., 2000,29, 153−164.

45. N. Neamati, J. Deng, /Discovery of novel anticancer compounds based on conformational sampling of quinoxalinhydrazide pharmacophore / US 160 313 (2010).

46. P. W. Baures, D. R. James, R. D. Gless, T. Tran, H. J. Verheij, J. С. C. Schultz. /Furazano3, 4-b.pyrazynes and their use as anti-tumor agents/ WO 44 402 (2006).

47. H. C. Jeanette, / 5,6-Di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands / WO 5 403 (2007).

48. R. Dayam, F. Aiello, J. Deng, Y. Wu, A. Garofalo, X. Chen, N. Neamati, / Discovery of small molecule integrin ауРз antagonists as novel anticancer agents / J. Med. Chem., 2006, 49, pp 4526−4534.

49. N. Svenstrup and J. Becher, / The Organic Chemistry of l, 3-Dithiole-2-thione-4,5-dithiolate (DMIT) / Synthesis, 1995, pp 215 217.

50. С. E. Keefer, S. T. Purrington, R. D. Bereman / On the Reported Existence of Ethylenetetrathiolate (C2S44-): The Synthesis and Characterization of 4,5-Bis (acetylthio)-l, 3-dithiol-2-one I Synthesis, 1998, pp 1710 -1712.

51. R. Gompper, J.-G. Hansel, J. Hock, K. Polborn, E. Dormann, H. Winter, / 2-Dicyanomethylene-l, 3-dithiole-4,5-dithiolate a new dithiolene ligand and its metal complexes / Mol. Cryst. Liq. Cryst, 1995,273, pp 1 — 16.

52. T. Yoshimura, A. Motoyama, T. Kitada, E. Tsukurimichi, C. Simasaki, K. Hasegawa, / Kinetic study on pyrolytic elimination of ethylphenylsulfonium dicyanomethylide / Phosphorus, Sulfur, Silicon, 1992, 71, pp 85 92.

53. N. G. Connelly, W. E. Geiger, / Chemical Redox Agents for Organometallic Chemistry / Chem. Rev. 1996, 96, pp 877 910.

54. K. Izutsu, / Electochemistry in Nonqueous Solutions / Wiley-VCH Verlag GmbH B-69 469 Weinhein 2002.

55. M. A. Gray, C. W. Rees, / Organic Heterocyclothiazenes. Part 18. 1,3,2-Dithiazolium Salts and 1,3,2-Dithiazolethiones / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, pp 3077 3080.

56. JI. С. Константинова, С. А. Амеличев, О. А. Ракитин, / Синтез вицинальных бис (алкилтио)гетероциклов из конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов / Бутлеровские сообщения, 2009,15, стр 16—18.

57. S. A. Amelichev, R. R. Aysin, L. S. Konstantinova, N. V. Obrachnikova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, / Abnormally mild synthesis of bis (dithiolo)pyrroles from 2,5-dimethylpyrroles / Org. Lett., 2005,7, pp 5725 5727.

58. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, S. A. Amelichev, / Regioselective synthesis of pentathiepino-fused pyrroles and indoles / Mendeleev Commun., 2004, pp 91 92.

59. S. A. Amelichev, L. S. Konstantinova, K. A. Lyssenko, O. A. Rakitin, C. W. Rees / Direct Synthesis of Fused 1,2,3,4,5-Pentathiepins / Org. Biomol. Chem., 2005,3, pp 3496−3501.

60. L. S. Konstantinova, O. A. Rakitin, C. W. Rees, L. I. Souvorova, D. G. Golovanov, K. A. Lyssenko, / Unprecedented Conversion of Triethylamine and Disulfur Dichloride into a Thienopentathiepin and a Heptathiocane / Org. Lett., 2003,5, pp 1939 1942.

61. JI. С. Константинова, С. А. Амеличев, О. А. Ракитин /Синтез 1,2,5,6-тетратиоцинов из конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепинов/ Изв. РАН, Сер. хим., 2007, стр 1482−1484.

62. P. L. Сое, A. G. Holton, J. Н. Sleigh, P. Smith, J. С. Tatlow / Highly fluorinated heterocycles. Part XVI. Polyfluorinated derivatives of 1-methylpyrrolidine, l-methylpyrrol-3-ine and 1-methylpyrrole / J. Fluor. Chem., 1983, 22, pp 287 298.

63. N. Neamati, R. S. Dayam, /Compounds with HIV-1 integrase inhibitory activity and use thereof as anti-HIV/aids therapeutics/ US 88 420 (2009).

64. J. Deng, T. Sanchez, L. Q. Al-Mawsawi, R. Dayam, R. A. Yunes, A. Garofalo, M. B. Bolger, N. Neamati, / Discovery of structurally diverse HIV-1 integrase inhibitors based on a chalcone pharmacophore / Bioorg. Med. Chem., 2007,15, pp 4985 5002.

65. X. Beebe, A. M. Nilius, P. J. Merta, N. B. Soni, M. H. Bui, R. Wagner, B. A. Beutel / Synthesis and SAR evaluation of oxadiazolopyrazines as selective Haemophilus influenzae antibacterial agents / Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13, pp 3133 3136.

66. И. Б. Старченков, В. Г. Андрианов / Химия фуразано3,4-Ь.пиразинов. 3. Способ синтеза 5,6-дизамещенных фуразано[3,4-Ь]пиразинов/ Хим. гетероцикл. соедин., 1997, рр 1402−1416.

67. К. Hoshino, T. Ogawa, S. Yasuike, H. Seki, J. Kurita, T. Tokunaga, K. Yamaguchi / Cyclic Voltammetric Study of Intramolecular and Intermolecular Hypervalent Organoantimony Complexes with Sb-N Bonding I J. Phys. Chem. В 2004,108, pp 18 698 18 704.

68. H. Uhr, F. Kunisch, M. Wachtler, M. Kugler, J. Mittendorf, /Preparation of 1,3,2-benzodithiazole 1-oxides as microbicides/ DE 4 403 838 (1995).