Актуальность проблемы.
С конца 80-х годов XX века отмечается устойчивая тенденция к увеличению заболеваемости и смертности от пневмоний (П) во всех странах мира, а также повышение прямых и непрямых расходов на их терапию. [3] П — наиболее частая причина использования медицинской помощи и госпитального лечения. [22,142,146] В США она ежегодно является причиной примерно 10 млн. обращений к врачу и 500 тыс. госпитализаций. [258]. В индустриально развитых странах мира заболеваемость П составляет от 4 до 16 случаев на 1000 человек. [3,4,149] В структуре причин смерти, по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), П занимают четвертое—пятое место после сердечно-сосудистых заболеваний, новообразований, цереброваскулярной патологии и хронических неспецифических заболеваний легких, а среди инфекционных болезней — первое место. Остаются нерешенными сложные вопросы диагностики, до конца не расшифрованы причины увеличения частоты тяжелых осложнений и летальных исходов при П, несмотря на вновь синтезируемые антибактериальные препараты (АБП) и улучшение их антимикробных свойств. [36,100,151,154,155] Диагностика П относится к числу запущенных вопросов Российского здравоохранения. [144] На амбулаторном этапе она представляет значительные трудности: в большинстве амбулаторий полное микробиологическое исследование мокроты не выполняется по техническим причинам, а там, где оно проводится, высок процент ошибок. [100] Этому способствуют неправильная техника сбора материала, недостаток необходимых питательных сред, нехватка аналитических средств, позднее получение результатов (не ранее, чем через 48 часов). Практически недоступны в лабораториях новые иммунологические и молекулярно-биологические методы исследования. Данные рентгенологического обследования так же часто запаздывают (на 1−2 сутки) по объективным и субъективным.
•J причинам. [40,112] Вышеперечисленные данные способствуют удлинению сроков временной нетрудоспособности и росту экономических потерь.
Роль генетических факторов, в этиологии и патогенезе заболеваний бронхолегочнойсистемы не вызывает сомнения, но-на сегодняшний день лишь для немногих нозологических форм* установлены конкретные гены, i ' ¦ ¦. i лежащие вюснове возникновения и механизма развития заболевания. [86] у. ' Такимобразом, диагностика, антибактериальная терапия (АКТ), профилактика, осложнений, и снижение сроков нетрудоспособности при внебольничной пневмонии (ВГГ) являются актуальными.
Состояние проблемы в Новосибирске ,.
Болезни органов' дыхания (БОД) в Западной Сибири в структуре заболеваемости населения занимают одно из ведущих мест. Этот показатель. ¦ в 1989 году колебался в пределах 207−456-обращений^ на 1000? взрослого ^ населения. В Новосибирске и Новосибирской области заболеваемость ВОД i за 1990 и 1993 гг. составляла 385 и 307,5 на 1000 населения соответственно, с.
I тенденциейк росту в последующие годы. Удельный вес ВОД в структуре общей заболеваемости за период с 1997 года по 2001. г. составил 17−18%,.
I общаязаболеваемость выросла за эти годы с 282,2 до 363,1. Удельный! вес:
I пневмонийв структуре БОД по обращаемости составляет 2,75.
1 Заболеваемость П колебалась от 2,8 до 3,3. [53,54] По данным Управления.
Здравоохранения (УЗ) г. Новосибирска в 2001 году зарегистрировано I больных П 3653 (3,3:1000 взрослого населения). [51,58] g В1 структуре: смертей: от. болезней: органов? дыхания в Новосибирске. П принадлежит ведущая — роль. Отмечается рост удельного — веса П в структуре летальных исходов от БОД (с 41,0 -.56,6% в 1994;1996гг. до 61,6% в 2002 г.) i Считают, что это связано с неудовлетворительным! состоянием диагностики совпадение поликлинического и клинического диагнозов П составляет около { 18,6%, ростом резистентности основных возбудителей инфекций.
•V дыхательных путей ко многим АБП, появлением атипичноймикрофлоры.
Ь — 8 .' .
J —. ' хламидии, микоплазма, легионелла), возрастанием роли оппортунистических инфекций, слабо выраженной симптоматикой на ранних этапах развития заболевания, нарушением методологии обследования, поздним обращением больного и рядом других причин. [36,85,97,98] В клиниках Новосибирска летальность при П колеблется от 0,9−1,2 до 3,0−4,5%. [50,98] В среднем в период от 1997 до 2001 г. Летальность при П составляла от 3.16 до 4,29. [54].
Таким образом, сохраняется тенденция к увеличению заболеваемости и высоких показателей летальности при П в Новосибирске. Умение своевременно диагностировать и правильно лечить осложнения ВП принципиально важно в плане улучшения прогноза заболевания. [149] Появление в последние годы огромного числа дорогостоящих препаратов и медицинских технологий, и вместе с тем, ограниченные финансовые возможности требуют комплексного методологического и экономического анализа с целью создания рациональных стандартов, диагностических исследований и, лечения. [138].
Цель работы.
На основе изучения этиологии, клинического течения и полиморфизма некоторых генов, экспрессирующихся в макрофагах, установить наиболее значимые критерии диагностики и разработать научно-обоснованные программы лечения современных ВП на амбулаторном этапе.
Задачи исследования.
1. Изучить этиологический спектр современных ВП на амбулаторном этапе.
2. Выявить особенности клинического течения и определить наиболее значимые диагностические критерии амбулаторных внебольничных пневмоний (АВП).
3. Изучить особенности полиморфизма генов фактора некроза опухолей альфа (TNFa) и хемокиновых рецепторов CCR5 у больных с амбулаторным течением ВП.
4. Провести анализ причин затяжного течения с оценкой сроков временной нетрудоспособности у пациентов с АВП.
5. Разработать рекомендации по ведению и лечению пациентов с ВП на амбулаторном этапе.
Новизна исследования.
Впервые в Новосибирске изучены этиологический спектр возбудителей АВПособенности полиморфизма генов TNF-a и хемокиновых рецепторов CCR5- проведен анализ клинического течения, осложнений, разработаны рекомендации по ведению, лечению и оптимизации сроков временной нетрудоспособности у пациентов с ВП на амбулаторном этапе.
Практическая значимость.
Изученные этиологические, клинические особенности АВП, а также факторы риска, влияющие на течение пневмонии, позволят врачу правильно выбрать тактику ведения больного, подобрать полноценную, комплексную терапию, оценить результаты лечения, предупредить неблагоприятные исходы заболевания и оптимизировать сроки, временной нетрудоспособности у пациентов с АВП.
Выявленная ассоциация полиморфизма гена TNFa в позиции 308 и гена хемокинового рецептора CCR5 в позиции А32 с развитием и тяжестью течения ВП помогает понять межиндивидуальные различия в реагировании и работе иммунной системы при воспалительном процессе.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Пневмококк является-наиболее частым возбудителем АВП у жителей г. НовосибирскаСохраняется высокая чувствительность пневмококка к полусинтетическим пенициллинам.
2. Клиническая картина АВП отличается от классической, носит «стертый» характер: преобладают субферильная лихорадка, малопродуктивный кашель с отделением слизистой или слизисто-гнойной мокротыскудность аускультативных проявлений, лабораторныхданных. Болевой синдром и одышка отмечаются менее чем у половины пациентов.
3. Полиморфизм в промоторной области гена TNFa и гена хемокинового рецептора* CCR5 в кодирующих областях ассоциирован с особенностями уровня лейкоцитов разных классов в периферической крови и с тяжестью течения АВП.
4. Стартовая АБТ защищенными полусинтетическими пенициллинами способствует более быстрому разрешению и сокращению сроков временной нетрудоспособности при АВП.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Поникаровская Л-А. Амбулаторные пневмонии-/ Л. А. Поникаровская // Материалы 12-го национального конгресса по болезням органов дыхания. Всероссийское научное. общество пульмонологов. — Москва. -2002г. — XXXVIII.59. С. 227.
2- Поникаровская Л. А. Клинико-лабораторные особенности амбулаторных пневмоний на современном этапе / Л. А. Поникаровская // Материалы 13 научно-практической. конференции врачей: Актуальные вопросы современной медицины. — Новосибирск. — 2003 г. -С. 191−192.
3. Поникаровская Л. А. Влияние сроков обращения на течение внебольничных пневмоний", / Л. А. Поникаровская // Материалы итоговой научной конференции Вопросы сохранения* и развития здоровья населения Севера и Сибири. — Красноярск. — 2003 г.- С. 303.
4. Поникаровская Л. А. Клинические особенности амбулаторных пневмоний на-современном этапе7 Л.А. Поникаровская7/ Материалы 13-го национального конгресса по. болезням органов дыхания. Всероссийское научное общество пульмонологов. — Санкт-Петербург. -2003г.-С.217.
5. Поникаровская JI-A. Эффективность стартовой антибактериальной терапии амбулаторных внебольничных пневмоний" / Л: А. ПоникаровскаяН. И Логвиненко.// Материалы 14 научно-практической конференции врачей: Актуальные вопросы, современной медицины. -Новосибирск. — 2004 г. — С. 129.
6. Поникаровская Л. А. Амбулаторные пневмонии / Л. А. Поникаровская, Н. И Логвиненко W Бюллетень физиологии и патологии дыхания — 2004 г.-Выи. 18.-С .48−51.
7. Ponikarovskaya L.A.The impotance of etiological factors in choosing initial ambulatory antimicrobial treatment of community-acquired pneumonia / L.A. Ponikarovskaya, N.I. Logvinenko // supplement abstract book. 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung DiseasesRussian Respiratory Society 14-th National Congress on) Eung Diseases- - Moscow. — 2004 — 69. p.22.
8. Поникаровская Л. А. Этиологические особенности амбулаторных внебольничных пневмоний / Л. А. Поникаровская // Материалы V Молодежной научной конференции СО PAMII. Фундаментальные и прикладные проблемы современноймедицины. — Новосибирск. — 2004 г. — С.25−26.
9. Поникаровская, Л. А. Резистентность Streptococcus 1 pneumonia к антибактериальным препаратам у пациентов с внебольничной пневмонией / Л. А. Поникаровская, Н. И Логвиненко // Материалы XII.
Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва.-2005 г.-С.214.
Ю.Поникаровская Л. А. Значение оценочной шкалы риска Fine в определении сроков временной нетрудоспособности у пациентов с амбулаторными внебольничными пневмониями / JI.A. Поникаровская, Н. И Логвиненко // Материалы 15 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Российское респираторное общество. -Москва.-2005 г.-С. 102.
11.Поникаровская Л. А. Роль полиморфизма в промоторной области гена TNFa в развитиии и течении амбулаторных внебольничных пневмоний у жителей Новосибирска Л. А. Поникаровская, Н. И Логвиненко \ Л. А. Поникаровская, И.В. Турина//Материалы. 1 съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. 2 Сибирского конкурса молодых ученых. Терапия и фундаментальные науки — перспективы содружества, в новом тысячелетии. — Новосибирск. — 2005 г. — С.978−984.
12.Поникаровская Л. А. Значение Str. Pneumoniae в этиологическом спектре амбулаторных внебольничных пневмоний и его чувствительность к антибактериальным препаратам / Л. А. Поникаровская, Н. И Логвиненко // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. — 2006 г. — Вып.4 (122). — С. 164−167.
Литературный обзор
П относится к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека. [3,150] Заболеваемость П составляет 2—15 случаев на 1000 населения в год. [4,11] Число случаев заболеваний П остается достаточно высоким и значительно увеличивается в период эпидемий гриппа и других респираторных вирусных заболеваний. Так, в 1999 г. и 2000 г. число заболеваний П среди населения Москвы в возрасте старше 15 лет зарегистрировано на уровне 371 и 335 случаев на 100 000 населения. [35].
Ежегодно в России П заболевают 1,5 миллиона человек, причем правильный диагноз ставится только у трети больных, примерно у 1 миллиона человек заболевание своевременно не распознается и соответствующее лечение не проводится. [141] Ошибки в диагностике П достигают 20%, а диагноз в первые 3 дня болезни устанавливается лишь у 35% заболевших. [62,64] В настоящее время в России и в Москве распространенность пневмоний составляет 3,86/1000 и 3,65/1000 соответственно. В США ежегодно заболевают до 4 миллионов человек, из которых 1 миллион требует госпитализации. [22,62,64,146,247] Заболеваемость в возрастной группе старше 60 лет составляет от 20 до 44 случаев на 1000 населения в год, а летальность в этой категории больных колеблется от 10 до 33%. [3,8,33,34,152,156].
В Западной Европе заболеваемость ВП колеблется от 2 до 15 случаев на 1000 человек в год. [196] В Великобритании и Швеции она составляет 1−5 случаев на 1000 взрослых в год [201], а в США -12−17 случаев [160,179,202,258]. При этом 80% больных П составляют пациенты, не требующие госпитализации в стационар. [234] На долю требующих госпитализации приходится от 20 до 50% больных (в зависимости от национальной практики оценки тяжести состояния и критериев госпитализации). Например, в США в стационар попадает каждый 5-й больной П. [202] Наконец, около 2% больных требуют наблюдения в условиях отделения интесивной терапии (ОИТ). Средний уровень летальности среди госпитализированных взрослых равен 14%, однако в различных исследованиях он колеблется от 2 до 30%. 140,246,254] Смертность от ВП составляет 5%, но у пациентов, требующих госпитализации, достигает 21,9%-50% [11,36]. В последние годы в нашей стране отмечается устойчивая тенденция к увеличению смертности от П. В середине 90-х годов этот показатель был равен 18 на 100 000 населения. [91] При нозокомиальных П смертность достигает 20%, а у пожилых — 46%. До применения пенициллина смертность от пневмококковой П с бактериемией составляла 83%. Общая летальность при П составляет около 20−30 случаев на 100 тысяч населения в год. П занимают первое место среди причин летальности от инфекционных болезней и 6-е место — среди всех причин летальности. [6] По данным Бюро медицинской статистики Комитета по здравоохранению, в Санкт-Петербурге за период 1986;1996гг. смертность от П возросла с 8,1 до 18,3 на 100 000 населения. [36] Госпитальная летальность от П в городских больницах Москвы также остается достаточно высокой и составляет 8,0 — 8,7%. 35].
Смертность от П в Европе колеблется от 55,4 (Великобритания) до 7,1 (Венгрия) на 100 000 населения, при этом среди пожилых больных показатель смертности в 10—15 раз выше. [210,214,215].
Таким образом, проблема П сохраняет в настоящее время свою актуальность в виду высокой заболеваемости и стабильно высоких показателей летальности.
Выводы.
1. Streptococcus pneumoniae продолжает занимать лидирующее место в этиологической структуре АВП у взрослого населения' г. Новосибирска, сохраняя высокуючувствительность к полусинтетическим пенициллинам.
2. Клиническая картина современных АВП носит «стертый» характер: преобладают субфебрильная лихорадка, малопродуктивныйкашель. с отделением слизистой или слизисто-гнойной мокротыскудность аускультативных проявлений, лабораторных данных. Болевой синдром" и-одышка отмечаются менее чем у половины пациентов. «Стертая» клиническая картина требует раннего<�проведения рентгенологического обследования для исключения пневмонии;
3. Факторами риска затяжного течения и увеличения сроков временной нетрудоспособности у пациентовс АВП являются: возраст, степень тяжести воспалительного процесса, наличие осложнений, выраженность лихорадочного синдрома и наличие одышки в начале заболеваниялейкоцитоз, объем рентгенологических изменений и ошибки в стартовой антибактериальной терапии.
4. Клинические особенности АВП ассоциированы с полиморфизмом -308 GA в промоторной области гена TNFa и делеционным полиморфизмом А32А+ гена, хемокинового рецептора CCR5. Выраженность и характер данных ассоциаций может значительно, меняться в различных возрастных группах пациентовУ больных более молодого возраста в случае обоих полиморфизмов наблюдается выраженное снижение частоты гетерозиготных генотипов по сравнению со старшей группой.
5. При АВП полиморфизм в промоторнойобласти генаTNFa ассоциирован с относительнымсодержанием в периферической крови сегментоядерных нейтрофилови лимфоцитов после лечения. Изменения в относительном содержании этих классов лейкоцитов происходят достоверно интенсивнее в группе с генотипом G-308A-308 гена TNFa.
6. Стартовая антибактериальная терапия защищенными > полусинтетическими пенициллинами способствует более быстрому разрешению и сокращению сроков временной нетрудоспособности при АВП.
Практические рекомендации.
1. В связи со «стертостью» клинических проявлений, незначительными изменениями в гемограмме и при рентгенологическом обследовании, необходим комплексный подход к диагностике внебольничных пневмоний на амбулаторном этапе: подробный сбор анамнеза, объективное и своевременное рентгенологическое обследование (не позднее 2-х суток с момента появления клинических признаков) в 2-х проекцияхучет факторов риска, исследование гемограммы общего анализа мокроты с лейкоцитарной формулой и окраской по Граму.
2. Для оптимизации лечения АВП, с учетом наиболее часто встречающегося пенициллинчувствительных пневмококков, этиотропная терапия должен включать назначение полусинтетических защищенных пенициллинов длительностью 7−10 дней.
