АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний в детском возрасте, его доля составляет 1/3 от всех вновь регистрируемых опухолевых заболеваний у детей (.Рш С. Н., Ж Ж, 1999). Применение современных программ полихимиотерапии (ПХТ) ОЛЛ у детей привело к увеличению уровня 5-летней бессобытийной выживаемости до 75−85% (Рш С. К, 1995, ¥-1егтаи А. Х, 1996). Этот успех достигнут благодаря новым терапевтическим возможностям с использованием различных комбинаций цитостатических препаратов, улучшением сопроводительной терапии, выполнению трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также новым диагностическим и терапевтическим методам, основанным на изучении биологии лейкемических клеток.
Терапевтический эффект противоопухолевых препаратов нередко сочетается с их токсическим воздействием на кардио-респираторную систему, печень, почки и т. д. (Рябов С.И., 2000; Дурнов Л. А., 2003).
Большинство цитостатических препаратов и их метаболитов из организма выводится почками, поэтому вероятность почечных осложнений высока. Нефротоксичность можно определить как болезнь или дисфункцию почек, являющуюся опосредованным или прямым результатом воздействия лекарственных препаратов (Игнатова М.С. и соавт., 1988). Главную роль в токсическом повреждении органов играют несколько механизмов: нарушение функции лизосом, изменение стабильности мембран и активации свободнорадикального окисления. В настоящее время общепризнано, что гомеостаз кальция в клетке и клеточные функции с его участием являются важнейшими мишенями множества самых разнообразных патофизиологических процессов, включая гибель клеток, вызванную токсическими веществами.
Нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция и стойкое увеличение его концентрации в цитозоле вызывает гибель клетки в результате разрыва цитоскелета, эндоплазматической сети и митохондрий.
Основным в механизме повреждающего действия противоопухолевых препаратов • на почки, повидимому, является непосредственная цитотоксичность и аутоиммунный характер осложнений (Дурнов JI.A., 2001).
В связи с внедрением в детскую онкогематологию интенсивного программного лечения чрезвычайно важна ранняя диагностика нефротоксичности на различных этапах химиотерапии с целью предупреждения необратимых почечных дисфункций. Имеющиеся на сегодняшний день рутинные методы исследования функционального состояния почек выявляют изменения тогда, когда у больного имеются клинические проявления почечной дисфункции (задержка жидкости, артериальная гипертензия). В онкогематологии это является неприемлемым, так как отклонения многих лабораторных тестов происходят на фоне глубоких изменений, часто необратимых, с развитием серьезных нарушений почечных функций. В связи с этим требуются новые, более ранние критерии для диагностики нефротоксичности, к которым можно отнести уровень ферментурии. Наиболее показательным является исследование лизосомальной гидролазы — TV-ацетил-/?-D-глкжоза-минидазы (НАГ), которая, по мнению многих авторов, является одним из наиболее чувствительных маркеров поражения почек {Goren М.Р. и соавт., 1987).
При проведении программного лечения возникает опасность развития нефротоксичности, но ПХТ должна продолжаться для терапии ОЛЛ, с одной стороны это приведет к нарастанию токсического поражения почек, а с другой стороны нарушение тайминга при проведении химиотерапии негативно повлияет на результат лечения ОЛЛ.
В литературе отсутствуют данные о динамике изменений функции почек в процессе химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL — BF М- 90 т.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: на основе изучения функционального состояния почек на этапах программного лечения по протоколу АЬЬ-ВЕМ-90т разработать меры по совершенствованию сопроводительной терапии и диспансеризации детей с острым лимфобластным лейкозом.
ЗАДАЧИ:
1. Изучить состояние почечных функций у детей с ОЛЛ на этапах программного лечения.
2. Выявить частоту и выраженность токсических нефропатий у детей с ОЛЛ в процессе терапии и в периоде ремиссии.
3. Определить характер и особенности нарушений функционального состояния почек у детей с ОЛЛ в сочетании с хроническим пиелонефритом.
4. На основании комплекса клинических и параклинических методов разработать алгоритм ранней диагностики токсических нефропатий и выделить группу риска по ее формированию.
5. Разработать систему мероприятий по диспансеризации группы риска.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые получены данные о функциональном состоянии почек в процессе программного лечения у детей с ОЛЛ по протоколу АЬЬ-ВЕМ-90т. У пациентов с ОЛЛ на фоне ПХТ выявлены различные нарушения со стороны тубулярного отдела нефрона. Установлено, что степень выраженности почечных дисфункций зависит от группы риска пациента, интенсивности ПХТ и предшествующей почечной патологии. На основании изменений биохимических показателей сыворотки крови и мочи проведен анализ токсических свойств химиопрепаратов на почки, в результате которого были выявлены направленность и степень токсического воздействия.
Впервые показано, что у пациентов высокой группы риска и у детей с ОЛЛ в сочетании с хроническим пиелонефритом после завершения программного лечения сохраняются нарушения концентрационной функции, аммониои ацидогенеза.
Полученные данные позволили разработать биохимические критерии для диагностики токсической нефропатии. Впервые установлено, что наиболее ранним и чувствительным признаком нефротоксичности препаратов является повышение активности /У-ацетил-/?-/>глюкозаминидазы в моче.
Выявлены факторы риска, способствующие усилению токсического влияния химиопрепаратов на функцию почек, что позволило обеспечить раннюю диагностику и коррекцию выявленных нарушений.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
На основании комплекса современных методов исследования среди детей с ОЛЛ выявлены пациенты с токсической нефропатией и выделена группа риска по развитию аналогичных изменений со стороны почек.
Доказана необходимость всестороннего исследования состояния почек у детей с ОЛЛ на различных этапах программного лечения и после его завершения.
При проведении анализа токсических свойств химиопрепаратов была выявлена направленность и степень токсического воздействия, что позволило оптимизировать сопроводительную терапию у пациентов группы риска.
Полученные результаты могут служить основой для разработки биохимических критериев токсического воздействия на почки при лечении детей с ОЛЛ по протоколу АЬЬ-ВРМ-90т. Предложен алгоритм для диагностики токсической нефропатии.
Для оптимизации терапии токсической нефропатии и планирования последующего диспансерного наблюдения, а также для усовершенствования реабилитационных мероприятий предложен индивидуальный подход к прогнозированию течения токсического поражения почек, с учетом комплекса прогностических факторов, характеризующих состояние организма, исходное состояние почек и интенсивность проводимого лечения.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику Республиканской детской клинической больницы МЗ Удмуртской Республики, а также используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Ижевской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Российском Конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005), IV Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), II межрегиональной конференции Приволжского округа (Казань, 2005), X Конгрессе педиатров России (Москва, 2006).
Объем и структура диссертации. Диссертация представлена на 127 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и списка литературы. Текст иллюстрирован 30 таблицами, 8 рисунками, 1 выписками из истории болезни.
Список литературы
включает 248 источников отечественных и 122 — иностранных авторов.
ВЫВОДЫ:
1. У детей с ОЛЛ при проведении химиотерапии по протоколу ALL — BFM — 90 т обнаружены нарушения со стороны тубулярного отдела нефрона. Электролитный дисбаланс, нарушение ацидои аммониогенеза, а также концентрационной функции почек выявлены после введения метотрексата, ифосфамида, циклофосфана. Нарушений функций клубочкового аппарата у пациентов с ОЛЛ на фоне программной терапии не выявлено.
2. Пациенты стандартной и промежуточной группы риска переносили терапию с 0−1 степенью нефротоксичности. У них выявлено значительное повышение уровня маркера канальцевой дисфункции — 7У-ацетил-/?-?)-глюкозаминидазы в моче, более выраженное после введения метотрексата и циклофосфана, а также аминогликозидов и ванкомицинанарушение кислотно-основного равновесия, концентрационной и осморегулирующей функции. Данные изменения носят обратимый характер. При проведении нагрузочных проб после завершения лечения у детей отсутствуют нарушения функции почек.
3. Пациенты высокой группы риска переносили терапию с I степенью нефротоксичности, при этом были выявлены нарушения со стороны тубулярного отдела нефрона, характеризующиеся выраженной ферментурией, нарушением концентрационной, ионорегулирующей функцией и кислотно-основного равновесия. После завершения программного лечения у данной группы пациентов сохраняются нарушения концентрационной функции, аммониои ацидогенеза.
4. У детей с ОЛЛ, имеющих хронический пиелонефрит, завершивших лечение для стандартной и промежуточной группы риска, при физическом покое и водном комфорте, почки функционируют в условии антидиуреза, увеличивая канальцевую реабсорбцию натрия, при этом калийурез имеет тенденцию к нарастанию. После проведения пробы Мастера отмечено развитие электролитного дисбаланса и уменьшение концентрационного резерва. По результатам проведенных нагрузочных проб с хлоридом аммония выявлены более выраженные патологические изменения в механизмах амониои ацидогенеза по сравнению с пациентами, не имеющих предшествующей патологии почек.
5. На основании проведенного комплекса клинических и параклинических исследований был разработан алгоритм для ранней диагностики токсических нефропатий. Предложена прогностическая матрица на развитие токсической нефропатии у пациентов с ОЛЛ. Совпадение прогностического заключения с фактическим развитием токсической нефропатии составляет 92,1%. Группой риска по развитию необратимых нарушений в канальцевом аппарате являются пациенты, получающие терапию для высокой группы риска и имеющие первичную патологию почек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
.
В последние десятилетие достигнут значительный прогресс в диагностике и терапии острого лимфобластного лейкоза, однако мы не располагаем столь же глубоким и подробным анализом функциональных особенностей почек на фоне проведения программного лечения. Необходимость функциональных оценок состоит, в том, что клиницист при обследовании почки у пациента имеет дело с целым органом в целостном организме. В патологически измененной почке имеются в разной степени пораженные нефроны, для компенсации нарушенных функций используются все возможные резервные источники, они могут включать и другие отделы канальцев, и иные органы и системы человека. В этом отношении функциональная оценка более интегративна, но она требует от исследователя использование широкого спектра современных методических подходовдля клинициста должны быть отобраны самые простые, доступные методы оценки, но, главное— информативные.
Современные технические возможности открывают большие перспективы для развертывания исследований в области функциональной нефрологии на фоне химиотерапии как одного из важных направлений в патологии почки. В сочетании с применяющимися в современной нефрологической клинике методами это может способствовать прогрессу понимания патогенеза и улучшения диагностики, обеспечить информацию об эффективности применяемых лечебных воздействий. В этом исследовании приводятся данные об использовании функциональных подходов в оценке состояния почки при программной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL — BFM — 90 т и позволило оценить адаптивные возможности детей на фоне цитостатической терапии. Функциональные тесты могут обеспечить экспресс — диагностику и возможность обследовать большие контингента пациентов.
Данное направление является перспективным как в клинической нефрологии, так и в онкогематологии.
