Иммунометаболическая активность регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях

В оптимальных условиях существования образование и расход энергии строго сбалансированы действием механизмов регуляции потребления пищи, процессов окислительного фосфолирования, переноса энергии макроэргиче-ских связей на функционирующие структуры клеток, выделения энергии в виде тепла. Нарушение энергетического баланса приводит к изменению интенсивности биохимических процессов и физиологических функций на всех уровнях иерархии живого организма. Выраженный энергетический дисбаланс имеет место при избыточном потреблении пищевых углеводов и липидов, недостаточном поступлении с пищей энергоносителей, интенсивной мышечной работе (149).

Значение проблемы сохранения энергетического гомеостаза для медицины и здравоохранения невозможно переоценить. Обильное потребление богатой энергоносителями пищи, сочетающееся со снижением физической активности, характерное для населения экономически развитых стран, способствуют повышению массы тела и развитию ожирения. В США число лиц с алиментарным увеличением массы тела быстро растет, в середине 90-х годов XX столетия около 20% населения этой страны страдало ожирением (178, 209) Выраженная тенденция к увеличению числа людей с избыточной массой тела отмечается также в Европе (224). Последнее составляет одну из наиболее важных проблем здравоохранения, поскольку люди, страдающие ожирением, предрасположены ко многим сосудистым, метаболическим и инфекционным заболеваниям. Ожидаемая продолжительность жизни у людей с избыточной массой тела и ожирением существенно меньше, чем у лиц со средней массой тела (142).

При нарушении энергетического гомеостаза вне зависимости от причины его возникновения наблюдаются типичные изменения — усиливается образование триацилглицеролов и гипертрофируются жировые клетки, увеличивается липолиз в жировой ткани и поступление неэстерефицированных жирных кислот в печень, повышение в ней синтеза триглицеролов и ЛОНП, увеличивается синтез холестерина, снижается толерантность к углеводам и чувствительность жировых клеток к действию инсулина за счёт рецепторных и пострецепторных изменений, возникает компенсаторная гиперинсулинемия, что ведёт к снижению использования глюкозы из-за снижения числа рецепторов инсулина, увеличивается утилизация жирных кислот как энергетического субстрата, снижается уровень гормона роста в крови и увеличивается продукция глюкокортико-стероидов (40).

Важнейшим следствием алиментарного нарушения углеводного и липид-ного обмена, возникающего при избыточном и недостаточном поступлении в организм пищевых веществ, являются взаимосвязанные снижение энергопродукции, недостаточность антиоксидантной системы и угнетение иммунологических функций (129).

Усиление свободнорадикальных процессов приводит к модификации ли-пидов и белков. Это является причиной изменения структуры биологических мембран, повышению их проницаемости, нарушению клеточного метаболизма, накоплению в сосудистом русле нормальных метаболитов клеток, аномальных продуктов их нарушенного метаболизма и комплексов этих соединений (89, 131). Модифицированные соединения, тканевые метаболиты и выделяющиеся под их влиянием цитокины нарушают гомеостатическую активность различных звеньев иммунной системы. Последнее является причинной дальнейшего раз-балансирования энергетического обмена и возникновения порочного круга, разорвать который пытаются с помощью средств, обладающих энергизирующей и антиоксидантной активностью (91).

Снижение избыточной массы тела и уменьшение выраженности иммуно-метаболических сдвигов, вызываемых избыточным поступлением пищевых продуктов, нередко пытаются достичь с помощью различных форм разгрузоч-но-диетической терапии, важной составной частью которой является дозированное голодание. Опубликованные данные показывают, что кратковременное голодание оказывает благоприятное влияние на функциональную активность физиологических систем в норме и при некоторых формах патологии. Вместе с тем существуем мнение о нефизиологичности и, следовательно, о небезопасности даже кратковременного лечебного голодания. Это мнение обосновывается отсутствием в организме человека и млекопитающих животных резервов белка и водорастворимых витаминов вследствие чего необходимо постоянное равномерно распределенное во времени (т.е. ежедневное) поступление этих соединений в организм с пищей. Кратковременное прекращение приема пищи в течение 5−7 суток приводит к иммунометаболическим сдвигам, близким к тем, которые имеют место при избыточном поступлении в организм пищевых веществ (гиперлипидемия, повышенная интенсивность свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов, снижению неспецифической резистентности и иммунологической реактивности) (6, 129).

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о возможности коррекции иммунометаболических процессов при избыточном и недостаточном поступлении в организм пищевых веществ путем введения препаратов обладающих антиоксидантной активностью (6, 58). Неизученной остается иммуно-модулирующая активность препаратов оптимизирующих энергетический обмен, в частности регуляторов катаболизма углеводов и липидов, при алиментарных формах нарушения энергетического гомеостаза.

Цель работы — изучение иммунометаболических эффектов, вызываемых фармакологическими препаратами-регуляторами энергетического обмена и полиненасыщенных фосфолипидов при различных формах алиментарного нарушения гомеостаза.

Задачи исследования:

1. Изучение иммунометаболических эффектов, вызываемых тиамином и рибоксином (регуляторы метаболизма глюкозы) при избыточном поступлении в организм энергоносителей и временном прекращении приёма пищи.

2. Изучение иммунометаболических эффектов, вызываемых биотином и элькаром (регуляторы метаболизма жирных кислот) при алиментарных нарушениях энергетического гомеостаза.

3. Оценка влияния милдроната и эссенциале на иммунометаболические эффекты, вызываемые регуляторами энергетического обмена при алиментарных нарушениях гомеостаза.

4. Выявление участия эритроцитов и лимфоцитов периферической крови в реализации иммуномодулирующего действия регуляторов энергетического обмена.

Научная новизна. Выявлены особенности иммунокорригирующего действия регуляторов углеводного и липидного обмена при алиментарных нарушениях гомеостаза. Установлены эффекты взаимодействия тиамина и рибоксина, рибоксина и эссенциале, биотина и элькара, биотина и милдроната, элькара и милдроната при алиментарных нарушениях гомеостаза. Показана роль эритроцитов в реализации иммунокорригирующего действия регуляторов энергетического обмена и фосфолипидов. Выявлено участие лимфоцитов крови в реализации иммуномодулирующего действия эритроцитов, модифицированных рибоксином и эссенциале. Выявлена взаимосвязь некоторых метаболических и иммунологических эффектов, вызываемых регуляторами энергетического обмена при различных формах алиментарного нарушения гомеостаза.

Практическая значимость. Экспериментально обоснована целесообразность изучения и клинического применения иммунометаболических эффектов взаимодействия препаратов-регуляторов обмена глюкозы и жирных кислот с фосфолипидами при различных формах нарушения энергетического гомеостаза. Углублены существующие представления о взаимосвязи функций гепатоци-тов, эритроцитов и лимфоцитов крови в регуляции иммунологических функций при нарушении энергетического гомеостаза.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Воронежского, Санкт-Петербургского, Самарского, Северного, Ивановского, Курского и Российского государственных медицинских университетов и академий.

Рекомендации по применению препаратов-регуляторов углеводного и липидного обмена и эссенциале внедрены в работу Курской областной клинической больницы, ММУ ТМО № 1, № 3 г. Курска.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Сходство иммунометаболических сдвигов при избыточном поступлении энергоносителей и кратковременном прекращении приёма пищи.

2. Особенности иммунометаболических эффектов, вызываемых регуляторами обмена углеводов и липидов, при различных формах алиментарного нарушения гомеостаза.

3. Иммунометаболические эффекты взаимодействия регуляторов энергетического обмена с полиненасыщенными фосфолипидами.

4. Взаимосвязь эритроцитов и лимфоцитов крови в развитии иммуносу-прессии при алиментарных нарушениях гомеостаза.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на конференциях Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2003;2005 гг.), конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (2005 г.), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва (2003 г.) и на совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета (2005 г.).

Публикации. Опубликовано 9 научных работ в центральной и местной печати, полностью отражающих материалы диссертации.

ВЫВОДЫ.

1. Избыточное поступление в организм липидов и временное прекращение приёма пищи приводят к снижению энергетического обмена и антиокси-дантного потенциала эритроцитов, повышению интенсивности перекисного окисления липидов в этих клетках, появлению у них иммуносупрессирующих свойств, угнетению функционально-метаболической активности нейтрофилов и иммунологической реактивности организма.

2. Совместное введение регуляторов углеводного и липидного обменов корригирует иммунометаболические параметры животных, временно получивших избыток энергоносителей или не получивших пищи. Иммуномодулирую-щее действие тиамина и рибоксина обусловлено повышением резистентности эритроцитов к действию на них иммуносупрессирующих соединений, аналогичный эффект биотина и элькара связан с предотвращением накопления в крови таких соединений.

3. Иммуномодулирующие эффекты регуляторов липидного обмена (элькара и биотина) при избыточном поступлении в организм энергоносителей выражены сильнее, чем при кратковременном прекращении поступления в организм пищевых продуктов. Стимуляторы катаболизма углеводов (тиамин и рибоксин) как иммуномодуляторы при прекращении приёма пищи более эффективны, чем при избыточном поступлении в организм энергоносителей.

4. Милдронат не оказывает влияния на иммунологические функции при избыточном поступлении энергоносителей, но усиливает их при голодании. Совместное введение милдроната с биотином при избыточном поступлении энергоносителей, было неэффективным, вместе с тем биотин усиливал эффект милдроната в случае прекращения приема пищи. Сочетанное применение милдроната с элькаром вызывало иммуномодулирующий эффект при обеих формах алиментарного нарушения энергетического гомеостаза.

5.

Введение

милдроната с биотином или элькаром отменяет иммуносу-прессирующие свойства эритроцитов и снижает концентрацию в плазме крови соединений, индуцирующих появление таких свойств у эритроцитов при разных формах алиментарного нарушения энергетического гомеостаза.

6.

Введение

рибоксина и эссенциале уменьшает выраженность или полностью нормализует иммунометаболические параметры при алиментарном нарушении гомеостаза. Эффект этих препаратов опосредуется взаимодействием эритроцитов, лимфоцитов периферической крови и прилипающими к стеклу клетками селезёнки. Лимфоциты играют роль звена сопряжения в процессе влияния модифицированных рибоксином и эссенциале эритроцитов на выделение цитокинов спленоцитами.

7.

Введение

эссенциале и милдроната нормализует иммунометаболические параметры при голодании. Эссенциале предотвращает накопление в сыворотке голодавших животных соединений, индуцирующих появление иммуно-супрессирующих свойств у эритроцитов, а милдронат повышает резистентность эритроцитов к действию таких соединений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Использовать различные сочетания препаратов, регулирующих обмен углеводов и липидов, и эссенциале для коррекции иммунометаболических нарушений при патологии, характеризующейся нарушением энергетического гомео-стаза.

Включить в учебный процесс медицинских вузов сведения об использовании препаратов-регуляторов энергетического обмена и фосфолипидов для коррекции иммунных и метаболических нарушений, возникающих при алиментарных нарушениях гомеостаза.

Рекомендовать углубленное изучение в эксперименте молекулярных аспектов взаимодействия регуляторов углеводного и липидного обменов, стабилизаторов клеточных мембран на уровне эритроцитов и гепатоцитов.

Провести сравнительные исследования выраженности эффектов изученных нами регуляторов обмена углеводов и липидов с иммунометаболической активностью соединений, являющихся субстратами лимоннокислого цикла (а-кетоглутарат, сукцинат, фумарат) и повышающих мощность работы окислительной цепи митохондрий (коэнзим цитохром С, гипоксен).