Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Синтез, химические свойства и биологическая активность 1, 4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Диссертация: Синтез, химические свойства и биологическая активность 1, 4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-идроксиметилалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -карбок-сиалкил-З-пирролин-2-онов и их производных-: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси (этокси)карбонилметил-3-пирролин-2-онов… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы)
    • 1. 1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов
      • 1. 1. 1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа
      • 1. 1. 2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксал ил ацетоном
      • 1. 1. 3. Конденсация эфиров И-замещенных 3-аминопропановых кислот с диэтилоксалатами
      • 1. 1. 4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов
        • 1. 1. 4. 1. Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов
        • 1. 1. 4. 2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов
        • 1. 1. 4. 3. Окисление тетрагидро-З-гидроксипиррол-2-онов
        • 1. 1. 4. 4. 1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-З-алкоксипиррол-2-онов
      • 1. 1. 5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов
        • 1. 1. 5. 1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов
        • 1. 1. 5. 2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролди-онам
        • 1. 1. 5. 3. Реакции (2+2) и (4+2)-циклоприсоединения
      • 1. 1. 6. Другие методы
    • 1. 2. Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
    • 1. 3. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов
      • 1. 3. 1. Реакции с мононуклеофилами
      • 1. 3. 2. Реакции с бинуклеофилами
      • 1. 3. 3. Реакции алкилирования и ацилирования
      • 1. 3. 4. Реакции 4-метиленовой группы
      • 1. 3. 5. Реакции окисления и восстановления
      • 1. 3. 6. Реакции термолиза и циклизации
    • 1. 4. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов
  • Глава 2. Синтез, химические свойства 1,4,5-тризамещенных
  • З-гидрокси-З-пирролин-2-онов
    • 2. 1. Постановка задачи
      • 2. 2. 1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов
      • 2. 2. 2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-алкил-3~гидрокси-3-пирролин-2-онов
      • 2. 2. 3. Синтез 1,5-диарил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
      • 2. 2. 4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
      • 2. 2. 5. Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
      • 2. 2. 6. Синтез 1-гетерил- и 4-гетероил-З-гидр окси-3-пиррол ин-2онов
      • 2. 2. 7. Синтез 1-замещенных 5-диарил-3-гидрокси-4~ метил сульфонил-З-пирролин-2-онов
      • 2. 2. 8. Синтез 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-Дионов
      • 2. 2. 9. Синтез спиросоединений, производных фурана и пиррола
    • 2. 3. Химические свойства замещенных 5-арил-З-гидрокси
    • 3. -пирролин-2-онов
      • 2. 3. 1. Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами
      • 2. 3. 2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами
      • 2. 3. 3. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с электрофильными реагентами
      • 2. 3. 4. Реакции циклизации и рециклизации З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных под действием концентрированной серной кислоты
  • Глава 3. Экспериментальная часть
  • Глава 4. Биологическая активность
    • 4. 1. Противомикробная активность
    • 4. 2. Противовоспалительная активность
    • 4. 3. Анальгетическая активность
    • 4. 4. Ноотропная активность
    • 4. 5. Острая токсичность
  • Выводы

Синтез, химические свойства и биологическая активность 1, 4-дизамещенных 5-акрил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы. Важнейшей задачей современной фармацевтической: химии является поиск новых малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дйонов и их производных, которые являются, структурными аналогами пирацетама, а также конденсированных систем, полученных на их основе, обнаружены вещества с различными видами биологической активности, а именноноотропнойпротивовоспалительной^ анальгетическойпрогивомикробпой, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам, и противовирусной активностью: Биологической активностью обладают и ближайшие структурные аналоги тетрагидропиррол-2,3-дионовтетрагидрофуран-2,3-дионы. С этой точки зрения 1,4,5-тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы- — пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 различной природы заместители, представляют интерес, — каккласс органических веществ, одним: из перспективных путей использования которых является синтез на их основе новых биологически активных веществ. В связи с — этим не менее важным является разработка способов: синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, позволяющих широко варьировать заместители в положениях 1,4 и 5 гетероцикла,. используя общую методологию формирования замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, что: значительно расширяет круг изучаемых объектов. Тетрагидропиррол-2,3-дионы обладают' своеобразными химическими свойствами, они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, так и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различнь1е конденсированные гетероциклические системыДля фармацевтической химии тетрагидропиррол-2,3-дионы интересны прежде всего как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, синтез тетрагидропиррол.

2,3-дионов, изучение их химических свойств, биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным. Цели и задачи исследования. Совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 1 различным образом функционализированные алкильные, гетерильные заместители, атом водорода, а также ароильные или гетероильные заместители в положении 4.

В связи свыше изложенным нами были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные заместители и их функциональные производные;

2. Осуществить синтез 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 и 4 гетерильные заместители;

3. Изучить трехкомпонентную реакцию эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола, установить влияние нингидрина и изатина на протекание трехкомпо-нентной реакции в качестве ароматического альдегида;

4. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкили 1,5-диарил-4-метилсульфонил-З-гидрокси-З-пиррол ин-2-онов;

5. Изучить реакции синтезированных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с монои бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоедине-ниями, солями арилдиазония и другими алкилирующими и ацилирующими реагентами;

6. Провести фармакологический скрининг полученных соединений, проанализировать его результаты, установить зависимость биологической активности веществ и их строения, выбрать наиболее перспективные соединения для их дальнейшего углубленного изучения в качестве потенциальных лекарственных средств.

Научная новизнаисследования. Разработана методологиясинтеза: 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2тОнов. на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминаРазработан метод синтеза 5-арил-4-ацил-1-Н (алкил, гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2гОНОв^ 5-арил-4-ацил- 1 -гетерил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов, и 1,5~диарил-4-(2-тиеноил)(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. На: основе трехкомпонентной реакции с участием аминокарбоновой кислоты (ее эфира, амида или нитрила) разработан простой' способ. синтеза, 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-ги дрокси-3-пиррол ин-2-онов: и их функциональных производных. Установлено— что при использовании в реакции формированияпирролидинового цикла: глицинамида образуются з-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазпн-2,6-дионы. Показано, что взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты или: его натриевой соли со смесьюароматического альдегида и алкилили ариламина приводит к образованию солейиз которых при обработке соляной, кислотой получаются Г-алкили 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.

Для установления пространственного строения) и оценки реакционной • способности полученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ молекул 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она.,.

Изучено взаимодействие полученных 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси.

3-пирролин-2-онов с монои бинуклеофилами. Установленочто в основном реакцияпротекает по атому углерода енолизованной карбонильной rpynnbi в положении 3 гетероцикла с образованием арил (алкил)-аминопроизводных. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-З-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил.

4-(1-арил (алкил)аминоэтилиден)-1-карбоксиалкилпиррол-2,3-дионы.

Впервые взаимодействием: эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и: 5-аминотетразола полученьь тетразоло[Г, 5-а]пиримидины.

Установленочто взаимодействие метилового эфира: ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина приводит к образованию спиропроизводных фурана, тогда как аналогичнаяреакция с изатином в качестве альдегида — спиропроизводных. пиррола.: Разработан простой способ синтеза, 4-незамещенных 1,5-диарили 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и: их 3-ариламинопроизводных.

Взаимодействие 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов' с гидразингидратом и этилендиаминомо-фенилендиамином приводит, соответственнок образованию конденсированных систем пирролопиразола, пирролодиазепина. Взаимодействием 1<, 5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидроксигЗ-пирролин-2-онов с о-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-Ь]хиноксалина:

На. основанииданных ИК и ЯМР 'Ы спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структураполученных соединений-.

Осуществлен синтез 530 новых веществ, 303 из которых подвергнуты фармакологическому скринингу на различные виды биологической активности.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-идроксиметилалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -карбок-сиалкил-З-пирролин-2-онов и их производных-: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси (этокси)карбонилметил-3-пирролин-2-онов и 1-аминокарбонил-метил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидро-кси- 1-(карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролинт2-онов, 1,5-диарил-4-(2тиеноил (фураноил))-3-гидрокси-3-пирролин~2-онов, 5-арил-4-ароил-1-гете-рил-З-гидрокси-З-пиррол ин-2-онов, 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсуль-фонил-З-пирролин-2-онов, 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов, 4-(1-ариламиноэтили-ден)пиррол-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбо-нилпирролидин-2,3,4-трионов, 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигид-ротетразоло[1,5-а]пиримидинов, 4-ацил-3-гидроксиспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1', 3'-трионов, 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)спиро[2,5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-дионов, 1-замещенных 4-ацетил-З-гидро-ксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-Р1ндол]-2,2'-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов и 3-амино-1,5-диарил-метил-сульфонил-З-пирролин-2-онов, 5-замещенных 3,4-диарилпирроло[3,4-с]пира-зол-6-онов, 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-^1Н, 7Н-2,3-дигидрр-1,4-бензодиазепинов, 5-метили 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-^ 1Н, 7Н -2,3-ДИгидро-1,4-диазепиов, 2,3-Диарил-4-метилсульфонилпирроло-[2,3-Ь]хиноксалинов.

Среди полученных соединений обнаружены практически нетоксичные вещества с ноотропной, противовоспалительной, анальгетической и антимикробной активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. 4-Ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-З-гидрокси-З-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД5о) и обладающий низкой токсичностью, рекомендован для углубленных исследований.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции «Достижения современной фармации в медицинскую практику» (г. Харьков, 1996 г) — на научной сессии ПГМА «К 80-летию старейшего на Урале медицинского вуза» (г. Пермь, 1996 г), на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1997 г), на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.

Москва, 1998 г), на шестой Международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (г. Санкт-Петербург, 1998 г), на III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь, 1999 г), на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002 г), на II Международной конференции «Химия и биологическая активность кислороди серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, 2003 г), на VII научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2004 г), на Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004), на Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (г. Пермь, 2005 г), на четвертой Международной конференции молодых ученых по органическому химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г), VI Региональной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы химии» (г. Днепропетровск, 2005 г) — на конференции Российского фонда фундаментальных исследований «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (г. Владимир, Новосибирск, 2005 г), на Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (г. Пермь, 2006 г), на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (г. Пермь, 2008 г), на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2008 г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике, тезисы 38 докладов на конференциях различного уровня, получено 2 патента.

Структура и объем диссертации

Содержание работы изложено на 387 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов.

Список литературы

включает 210 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 148 таблиц и 8 рисунков.

362 ВЫВОДЫ.

1. На основе трехкомпонентной реакции эфиров ацили метилсульфо-нилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония, алкиламинов, аминоспиртов, аминокислот и их функциональных производных разработана общая методология формирования 1-замещенных 5-арил-4-ацил (метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. При использовании в качестве аминокомпоненты амида гликокола могут образовываться как З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, так и 3-бензоилметилен.

5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Реакция эфиров ацили гетероил-пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ариламина или гетериламина приводит к 1-арил (гетерил)-4-ацил (гетеройл)-3-гидрокси.

3-пирролин-2-онам. В реакции 4-аминопиридина, альдегида и эфиров ароилпировиноградных кислот образуются 5-арил-4-ацилтетрагидрофуран-2-оны, а в реакции с эфирами ацетилпировиноградных кислот — 5-арил-4~ ацетил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны. Использование в трехкомпонентной реакции в качестве амина 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил.

6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов.

2. При взаимодействии этилового эфира пировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и ариламина образуются 3-арил амино-1,5-диарил-З-пирролидин-2-оны, а при взаимодействии этилпирувата ариламинами — 1 -арил-3-ариламино-5-метил-5-этокси-карбонил-3-пирролин-2-оны. При обработке 3-ариламинопроизводных хлороводородной кислотой выделяются 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы соответственно.

3. При замене ароматического альдегида на нингидрин в трехкомпонентной реакции независимо от природы амина образуются спиросоединения —.

4-ацетил-2,1 ', 3 '-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олаты. При проведении реакции в отсутствии амина образуются 4-ацил-З-гидроксиспиро [2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1', 3'-трионы. Использование в качестве альдегида в трехкомпонентной реакции изатина приводит к образованию 1замещенных 4-ацетил-3-гидрокси-спиро[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов. При проведении реакции эфира ароилпировиноградной кислоты с изатином в присутствии тетраметилгуанидина образуется аддукт 3-гидро-кси-4-(3-метоксибензоил)спиро[2,5-дигидрофуран-553'-индол]-2,2'-диона и тетраметилгуанидина.

4. Установлено, что 4-ароил-, 4-гетероил-, 4-метилсульфонил-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны независимо от характера заместителя в положении 1 гетероцикла реагируют с ариламинами по карбонильной группе в положении 3 с образованием 3-ариламинопроизводных З-пирролин-2-онов. При наличии в положении 4 ацетильного заместителя атака ариламина переносится на карбонильную группу боковой цепи с образованием 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов. В реакции тетрагидро-пиррол-2,3-дионов с алифатическими аминами (бутиламин, гексиламин, 6-аминогексановая кислота) образуют соответствующие соли, термолиз которых приводит к 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онам. При нагревании тетрагидропирролт2,3-дионов с мочевиной при температуре 170−180° С образуются 3-амино-1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны и 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-оны.

5. В реакции 1-замещенных 4-ароил (гетероил)-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом при кипячении в уксусной кислоте образуются 5-замещенные 4-арил-З-метилили 3,4-диарилпирроло[3,4-с]-пиразол-6-оны. Проведение реакции 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с гидразингидратом при комнатной температуре и фенил-гидразином приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил-4-гетероил-1-арил-З-пирролин-2-онов. Аналогично протекает реакция тетрагидропиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов. 1-Арил-5-фенил-3 -гидрокси-4-метилсульфонил-Зпирролин-2-оны взаимодействуют с гидразингидратом с образованием солей 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4I метилсульфонил-3- пирролин-2-онов. и гидразина.

6. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает по карбонильной группе в 3 положении и карбонильной^ группе боковой^ цепи с образованием 5-метил (фенил)-8-оксо-б-фенил-6№пирроло[3,4-?] 1Н, 7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов, а с орто-фенилендиамином — 6-арил-5-метил-8-оксор у.

I 6Н-пирроло[3,4-?]1Н, 7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 с образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-Ь]хиноксалинов.

7. Жри взаимодействии 4-метилсульфонил-, 4-ароил-, 4-гетероил-1,5-ди-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов' с дифенилдиазометаном образуются продукты О-алкилирования. В случае 1-фенил-5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов продукты О-алкилирования Г-фенил-5-арил-4-гетероил.

3-дифенилметокси-З-пирролин-2-оны в результате термической 1,5-сигма-тропной перегруппировки превращаются в" 5-арил-4-[гетерил (дифенил-метокси)метилен]г 1 -фенилпирролидин-2,3 -дионы.

8. Обнаружено, что^при действии серной кислоты на 5-арил-З-ариамино.

4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-К-9-фенилпирроло[3-, 4-Ь]хинолин-3-онов. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1-фенил-3-пирролин-2-он под действием серной кислоты претерпевает рециклизацию* с образованием 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3 -(2-тиенил)-1 Н-бензоазепина.

9. Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 303 соединения^ класса З-пирролин-2-онов и их производных. В результате скрининга установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (57 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активности. У 29 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ. 10. Среди испытанных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробной активностью — 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2- оны, а также ноотропной активностью — пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 карбоксиалкилный заместитель или его функциональные производные. По результатам биологических испытаний для дальнейших исследований рекомендуется 4-ацетил-1-карбоксипентил- 5-фенил-З-гидрокси-Зпирролин-2-он, проявляющий высокое антиамнестическое действие.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Schiff, R. Synthese substiturter bihydrobiketopyrrolocarbons aureester mitteles oxalesigester et aldehidoaminobasen / R. Schiff, C. Bertini // Ber. -1897.-Bd. 30.-S. 601−604.
  2. Schiff, R. Einwirkung von Benzalaniline auf ungesattigte a-Oxysaureester /
  3. R. Schiff, L. Gigli //Ber. 1898. — Bd. 31. — S. 1306−1310.
  4. Borshe, W. Newe cinconinsfure synthesen / W. Borshe // Ber. 1909. — Bd. 42. -S. 1141−1142.
  5. Shah, R.I. Studies in the reactions of ketoacids / R.J. Shan, J.R. Merchant // Current science. 1958. — Vol. 27. — № 11. — P. 441−442.
  6. Misani, F. Further experiments in the guinoline group / F. Misani, M.T. Bogert // J. Org. Chem. 1945. — Vol. 10. — P. 458−463.
  7. Minchilli, M. Derivatives of 8-chlorguinoline / M. Minchilli // Atti link. 1948. -Vol. 6.-P. 511−526.
  8. Merchart, I.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivates / J.R. Merchant, R.J. Shan, R.M. Bhandarkar // Ree. Trav. Chim. 1962. — Vol. 81. -N2.-P. 131−143.
  9. Merchart, LR. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / J.R. Merchant, R.M. Bhandarkar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. — Vol. 40, № 5. — P. 353−358.
  10. Merchart, I.R. Synthesis and reaction of 2,3-pyrrolidinedione derivates / J.R. Merchart, V. Srinivasan // J.R. Ree. Trav. Chim. 1962. — Vol.81, № 2. — P. 144 155.
  11. Простой трехкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-3гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, H.H. Касимова, К. Д. Потемкин // Журн. общ. химии. 2002. — Т. 72. вып. 7. — С. 1229−1230.
  12. Синтез и биологическая активность 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-' окси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, В. В. Юшков, H.H. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. — Т. 39. — № 9. — С. 33−36.
  13. , B.JI. Трехкомпонентная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами и этилендиамином. Химические свойства полученных соединений / B.JI. Гейн, H.H. Касимова // Журн. общ. химии. 2005. — Т. 75, вып. 2. — С. 282−287.
  14. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и биологическая активность полученных соединений / B.JI. Гейн, В. В. Юшков, H.H. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. — Т. 39. — № 9. — С. 33−36.
  15. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1-(1Ч, Ы-диметиламиноэтил)-3-окси-3-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, H.H. Касимова, Э. В. Воронина и др. //Хим.-фарм. журн. -2001. Т. 35. -№ 3. — С. 31−34.
  16. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, С. Г. Питиримова, Э. В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. — 1997. Т. 31. — С. 35−36.
  17. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-онов / B. J1. Гейн, В. В. Юшков, H.H. Касимова и др. //Хим.-фарм. журн. 2006. — Т. 40. — № 5. — С. 14−16.
  18. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1−2-(диэтиламино)этил.-3-пирролин-2-онов / B.JT. Гейн, В. В. Юшков, H.H. Касимова [и др.] //Хим.-фарм. журн. 2006. — Т.40. -№ 5. — С. 14−16.
  19. Синтез З-ароилметилен-1,6,7,11Ь-тетрагидро-2Н-пиразино2,1а.-изохинолин-4-онов / B.JT. Гейн, Н. Н. Касимова, Л. И. Варкентин [и др.] // Химия гетероцик. соед. -2005. -№ 8. С.1218−1221.
  20. , В.Л. Взаимодействие 2-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / В. Л. Гейн, A.B. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журн. общ. химии.1992. Т. 62, вып. 12. — С. 2774−2779.
  21. , В.Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов / В. Л Гейн, A.B. Попов, Ю. С. Андрейчиков // Журн. общ. химии. 1992. — Т. 62, вып. 7. — С. 1675−1677.
  22. Synthese und biologische Aktivitat von l, 5-diaryl-3-alkylamino-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyrrol-2-onen und 1,5-diaryl-4-carboxymethyl-2,5-dihydropyiTol-2-onen / V.L. Gein, A.V. Popov, W.E. Kolla et al. // Pharmazie.1993. -Bd. 48, H. 2. S. 107−109.
  23. , В.Л. Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-З-ариламино-4-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В. Л Гейн, Попов A.B., Колла В. Э. //Хим.-фарм. журн. 1993. — № 5. — С. 42−45.
  24. Simon, L.-J. Sur une nouvelle reaction generale des aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // C.r. Acad. Sei. 1904. -1. 138. — P. 977−980.
  25. Simon L.-J., Conduche A. // C.r. Acad. Sci. 1904. t. 139. P. 211−212.
  26. Simon, L.-J. Action de 1'ether oxalacetique sur les aldehydes en presense de 1' ammonique et des amines primaries nouvelle reaction generale du aldehydes / L.-J. Simon, A. Conduche // Ann. Chim. (C.r. Acad. Sci.) 1907. — T. 12, Serie 8. -P. 5−27.
  27. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of p-lactams / D.R. Bender, L.F. Bjeldanes, D.R. Knapp et al. // J. Org. Chem. 1975. — Vol. — 40. -№ 9. P.- 1264−1269.
  28. D.R., Brennan J., Rapoport H. // J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. N 17. P. 3354−3362.
  29. Bender D.R., Bjeldanes L.F., Knapp D.R., McKean D.R. // J. Org. Chem. 1973. Vol. 38. N 19. P. 3439−3440.
  30. A study of some 2,3-dioxypyrrolidines and derivat pyrrolidines / P.L. Southwick, E.P. Previc, I. Casanova et al. // J. Org. Chem. 1956. — Vol. 21, № 9.-P. 1087−1095.
  31. , R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo3,4-B.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Snyder, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1980. — Vol. 17, № 6. -P. 1231−1235.
  32. Soutwick, P.L. The condensation of oxodic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic / P.L. Southwick, R.T. Crouch // J. Amer. Chem. Soc. 1958. — Vol. 75. — № 14. — P. 3413−3417.
  33. Becket, A.H. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Becket, C.M. Lee, J.K. Sygden // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. — Vol. 17, № 8.-P. 498−503.
  34. Soutwick, P.L. A new synthesis of D, L-vasicine and methoxyanalog / P.L. Southwick, J. Casanova // J. Amer. Chem. Soc. 1958. — Vol. 80, № 5. — P. 11 681 173.
  35. Southwick, P.L. Synthesis of chloro derivative of DL-vasicine / P.L. Southwick, S.E. Cremer // J. Org. Chem. 1959. — Vol. 24, № 6. — P. 753−755.
  36. , P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxopyrrolidines. Syntliesis and experiments on reduction and alkylation / P.L. Southwick, E.F. Barnas // J. Org. Chem. 1962. — Vol: 27, № 1. — P. 98−106.
  37. Madhav, R. New Synthesis of compounds in- the 5H-pyrrolo3,4-B.pyrimidin Series / R. Madhav // Synthesis. 1973. — Vol. 10, № 6. — P. 609−610.
  38. Southwick, P.L. The Ring Closure of N-Alkoxalyl-f3-anilinopropionic Acids / P.L. Southwick, L.L. Seivard // J. Am. Chem. Soc. 1949. Vol. 71. N 7. P. 25 322 538.
  39. Southwick, P.L. The Nitro Enol, 3-Hydroxy-4-nitro-5-phenyl-3-pyrrolin-2-one and Its Reactive Methyl Ether / P. L Southwick., R. Madhav, J.A.Fitzgerald //J.Org.Chem. 1969. — Vol. 34, № 11. — P. 3279−3285.
  40. Adams, R". Synthesis of Substituted Pyrrolidines and Pyrrolizidines / R. Adams, S. Miyano, M. D Nair // J. Am. Chem: Soc. 1961. — Vol. 83, № 15. — P. 3323−3327.
  41. Nair, M.D. Synthesis of dl- IsoretronecanoW M. D: Nair, R. Adams // J. Org. Chem. 1961. — Vol. 26, № 9. — P. 3059−3060.
  42. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, О. И. Иваненко и др. // Журн. орган, химии. 1986. — Т. 22, вып. 10. — С. 22 082 213.
  43. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонил-5-метилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-арил-аминопроизводных / B.JI. Гейн, Е. В. Шумиловских, Э. В. Воронина и др. // Журн. общ. химии. 1998.-Т. 68, вып. 8.-С. 1328−1331.
  44. Synthesis of 3,3,5-trimethoxy-2-pyrrolidinone and its derivatives / Y.
  45. Kosugi et al. // Heterocycles. 1982. — Vol. 19, № 6. — P. 1013−1017.
  46. , Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 2. Синтез и 1,5-сигматропные перегруппировки 4-ацил-3-дифенил-2,5-дигидрориррол-2-онов / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И. Н. Аникина // Химия гетероцикл. соединений. 1987. — №> 5. — С. 625−628.
  47. Wasserman, Н.Н. Studies of l, 5-diphenil-3-pyrrolidiones and related compounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // J. Org. Chem. 1962. — Vol. 27, № 1. — P. 35−39.
  48. Lactam analogs of penicillanic and carbopenicillanic acids / G.E. Baldwin, M.F. Chan, G. Gallacher et al. // Tetrahedron. 1984. — Vol. 10, № 21. — P. 4513−4523.
  49. Sano, T. Novel erythrinan and homoerythrinan synthesis by tetrabytilammonium fluoride oxyvinyl-l, 3-schift / T. Sano, I. Toda, Y. Tsuda et al. // Heterocycles. 1984. — Vol. 22, № 1. — P. 49−52.
  50. Ruhemann, S. Diketodiphenylpyrroline and its analogs / S. Ruhemann // J. Chem. Soc. 1909. — Vol. 95. — P. 984−992.
  51. Ruhemann, S. Studies an l, 4,5-triphenyl-2,3-dihydrodioxopyrrolidine / S. Ruhemann // J. Chem. Soc. 1909. — Vol. 95. — P. 1603−1609.
  52. Tsuda, Y. Synthesis and cycloaddition 3-phenylpyrroline-4,5-dione a new dienophile / Y. Tsuda, K. Isobe, A. Ukai // Chem. Communs. 1971. — № 23. — P. 1554−1555.
  53. Tsuda, Y. Stereoselective total synthesis of alkaloid haemothamine / Y. Tsuda, K. Isobe//J. Chem. Soc. 1971. -№ 23. -P. 1555−1559.
  54. Sano, T. Dioxopyrrolidines. XXIX. Solvolytic behavior of 3-ethoxycarbonyl-2-phenylpyrroline-4,5-diones in protic solvents / T. Sano, Y. Voriguchi, Y. Tsuda// Chem. Pharm. Bull. 1985. — Vol. 33, № 1. — P. 110−120.
  55. А.Н. Масливец, Ю. С. Андрейчиков // Енамины в органическом синтезе: тез. докл. II Региональной конференции: Пермь, 1991. С. 11.
  56. Yu.C., Kozlov A.P., Maslivets A.N. // Abstracts of 10th IUPAC Conference ofPhysical Organic Chemistry: Haifa. Israel, 1990. -P.236.
  57. Исследование взаимодействия 4-Ацил-2,3-дигидро-2,5-пирролдионов с 1,2-бинуклеофилами / А. Н. Масливец, О. И. Иваненко, Л. И. Смирнова и др. // Енамины в органическом синтезе: тез. докл. II Региональной конференции: Пермь, 1991.-С.44.
  58. , Н.Л. Спиро-гетероциклизация пирроло2,1-с. 1,4]-бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона / Н. Л. Рачева, А. Н. Масливец // Журн. орган, химии. 2007. — Т. 43, вып. 1.-С. 152−154.
  59. Спиробисгетероциклизация 5-метоксикарбонил- 1Н-пиррол-2,3-дионов под действием ациклических енаминокетонов / Ю. Н. Банникова, В.В.
  60. , Е.А. Седегова и др. // Журн. орган, химии. 2007. — Т. 43, вып. 1.-С. 148−149.
  61. В., Muller G.W., Marackal T.J. // Ann. 1976. — №.6. — S.1023−1030.
  62. Sano, Т. photochemical cycloaddition of 3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-dione with olefins / T. Sano, Y. Tsuda // Heterocycles. 1976. -Vol. 4, № 7.-P. 1229−1232.
  63. Sano, Т. 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones (2): a novel epimerization reaction of C7-substituents / T. Sano, Y. Horiguchi, Y. Tsuda // Heterocycles. -1981.-Vol. 16, № 3.-P. 355−358.
  64. Sano, Т. Synthesis of Heterocyclic Compounds, containing nitrogen Utilizing Dioxopyrrolines / T. Sano // J. Synth. Org. Chem. Japan. 1984. — Vol. 42, № 4.-P. 340−354.
  65. Sano, Т. Factors controlling C=C vs. C=0 attact in cycloaddition of a 1,3-diene to an ambident dienophile. Diels-Alder reaction of 2-phenyl-A2-pyrroline-4,5-dione / T. Sano, J. Toda., Y. Tsuda // Chem. Pharm. Bull. 1983. — Vol. 31, № 1.-P. 356−359.
  66. Tsyda Y., Kaneda- M., Hatani Y., Sano T., Horiguchi Y., Iitaka Y. Il Heterocycles.- 1978.-Vol. 9, № 2.-P. 153−160.
  67. T., Horiguchi Y., Tsuda Y., Hatani Y. // Heterocycles. 1978. — Vol. 9, № 2. — P. 161.
  68. Establishment' of the structures of azatropolones and their rearrangement products by X-ray analisis / Y. Tsuda, M. Kaneda, T. Sano et al. // Heterocycles. -1979.-Vol. 12, № 11.-P. 1423−1426.
  69. Sano- T., Base catalysed ring expansion of an 2-Azabicyclo3.2.0.heptane-3,4-diones to a dihydroazatropolone: A new route to azatropolones / T. Sano, Y. Horiguchi, Y. Tsuda Y. Il Heterocycles. 1979. — Vol. 12, № 11. — P. 1427−1432.
  70. Sano T., Horiguchi. Y., Tsuda Y. // Heterocycles. 1978- - Vol. 9, № 6. — P. 731−738. •
  71. Y., Sakai Y., Kashiwaba N., Sano T., Toda J., Isobe K. // Heterocycles. 1981. -Vol. 16,№ l.-P. 189.
  72. A practical route to spirotype heterocycles related to erythrinan / Y. Tsuda Y. Sakai, M. Kanero et al. // Heterocycles. 1981. — Vol. 15, № 1. — P. 431−436.
  73. Tsuda, Y. A novel rearrangement of 6-ethoxycarbonyl-2,7,8-trioxoerythrinan to an isoquinolinopyridone derivative / Y. Tsuda, Y. Sakai, T. Sano//Heterocycles.-1981.-Vol. 15, № 2.-P. 1097−1100.
  74. Sano, T. Facile oxy-vinyl l, 3. shift promoted by tetrabytilammonium fluoride: a hydroindole synthesis / T. Sano, J. Toda, Y. Tsuda // Chem. Pharm. Bull. 1983. — Vol. 31, № 8. — P. 2960−2962.
  75. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoyl)-N-hydroxyderivatives of D, L-alanin esters / Y. Chigira, M. Masaki, M. Ohta // Bull. Chem. Soc. Japan. -1969. Vol. 42, № 1. — P. 228−232.
  76. Winans, C.F. Synthesis and reactions of certain nitrogen ring compounds over nickel / C.F. Winans, H. Adkins // J. Amer. Chem. Soc. 1933. — Vol. 55.-P. 4167−4176.
  77. Taylor, W.C. The reactions of aromatic Schiff bases with Dimethyl-acethylenedicarboxylate. I. Reactions in the presence of water /W.C. Taylor, A. Vadacz // Aust. J. Chem. 1982. — Vol. 35, № 6. — P. 1227−1230.
  78. Muiphy, Sh.T. The reactions of aromatic Schiff bases with Dimethyl-acethylenedicarboxylate. I. Reactions in Organic Solvent / Sh.T. Murphy, W.C. Taylor, A. Vadacz // Aust. J. Chem. 1982. — Vol. 35, № 6. — P. 1215−1225.
  79. Kurihara, T. Reactions of 2-aminobenzamide analogs and 2-aminothio-phenol with ethyl 3-ethoxymethylene-2,4-dioxovalerate / T. Kurihara et al. // J. Heterocycl. Chem. 1980. — Vol. 17, № 5. — P. 945−951.
  80. Horwitz, L. Synthesis and properties of some 4,5,6,7,-tetrahydroisatins / L. Horwitz // J. Amer. Chem. Soc. 1953. — Vol. 75, № 16. — P. 4060−4063.
  81. Archer, G.A. The chemistry of benzodiazepines / G.A. Archer, L.H. Sternbach // C.r. 1968. — Vol. 68, № 6. — P. 747−789.
  82. Green D.M., Long A.G., May P.G., Turner A.F. // J. Chem. Soc. 1964.1. V. 2.-P. 766−783.
  83. G.C., Kane V.V., Lowe G. // J. Chem. Soc. 1964. — V.2. — P. 783 787.
  84. , Ю.С. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фуран-диона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-п-толил-5-фенил-2,5- дигидро2.пирролона / Ю. С. Андрейчиков, А. Н. Масливец, О. И. Иваненко //Журн. орган. Химии. 1986. — Т. 22, вып. 8. — С. 1790−1791.
  85. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов /Ю.С. Андрейчикова, B.JI. Гейн, В. Л. Залесов и др. // Пермь: Изд-во Перм. гос. ун-та, 1994. С. 37.
  86. Reaktionen mit cyclischen Oxlylverbindungen, XXI. Cyclisierung von N-Acy 1−3-hydroxyacrylsaureamiden mit Oxalylchlorid / G. Kollenz, G. Kriwetz, W. Ott et al. // Ann. 1977. — S. 1964−1968.
  87. Merchant, J.R. Heterocyclic compounds: Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrrolidinedionens / J.R. Merchant, et al.V. Srinivasan, R.M. Bhandarkar // Indian J. Chem. 1963. — Vol. 1,№ 4.-P. 165−167.
  88. South wick, P.L. The Nitro Enol Ether 4-Nitro-1 -cyclohexyl-3 -ethoxy-2-oxo3.pyrroline. Synthesis and Use as a Reagent for Amino Group Protection / P.L. Southwick., R.F. Dufresne, J.J. Lindseu // J. Org. Chem. 1974. — Vol. 39, № 23. -P. 3351−3354.
  89. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / B.JI. Гейн, О. И. Иваненко, А. Н. Масливец и др. // Журн. орган, химии. 1990. — Т. 26, вып. 12. — С. 26 282 634.
  90. Madhav, R. The preparation of derivatives of 9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo3,4-b.quinoline / R. Madhav, R.F. Dufresne, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1973. — Vol. 10. N 2. — P. 225−228.
  91. Madhav, R. Preparation of 1,2-dihydro-3-oxo-3H-pyrrolo3,4-b.quinoline derivatives from 2,3-dioxopyrrolidines / R. Madhav, P.L. Southwick // J. Heterocycl. Chem. 1972. — Vol. 9, № 2. — P. 443−444.
  92. , K. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / K. Gerson, R. Krumkalns //Pat. USA. C.A. 1967. 463 266.
  93. Sadler, P.W. Hydrogen bonding is some thiosemicarbazones and thioamides / P.W. Sadler // J. Chem. Soc. 1961. — P. 957−960.
  94. Runti, C. Potenziali antivirali. Nota XIII. Thiosemicarbazoni heterocyclici. / C. Runti, F. Collino. // Farm. Ed. Scient. 1969. — Vol. 24, № 6. — P. 577−586.
  95. Southwick, P.L. Ring contraction of a 3-hydroxy- 1-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / P.L. Southwick, N. Latif, J.E. Klijanovicz et al.
  96. Tetrahedron Lett. 1970. — № 21. — P. 1767−1770.
  97. Э.В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-3-гидрокси-4-/ирет.-бутоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов. Дисс.. канд. хим. наук. Пермь, 1993.
  98. Westphal G. Heterocyclen aus lavulinsaure. VI. Uber die bildung von pyrrolo3,4-c.pyrazolen / G. Westphal // J. Fur Practische chemie. 1969. -Bd. 311.-S. 379−382.
  99. The synthesis of l, 2,3,3a, 4,8b-hexahydropyrrolo3,4-b.indoles with angular substitution / P.L. Southwick, Mc Grew В., Engel R.R. [et al]. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. — Vol. 28. — P. 3058−3065.
  100. Southwick, P.L. Synthesis of Compounds in the Pyrrolo3,4-b.indole Series / P.L. Southwick, R. J. Owelenn // J. Org. Chem. 1960. — Vol. 25, № 3. — P. 1133−1138.
  101. Vaughan, W.R. l, 5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. XII. Enamines and the pseudopyrrolidinediones. / W.R. Vaughan, R.C. Tripp // J. Amer. Chem. Soc. -1960. Vol. 82. — № 16. — P. 4370−4376.
  102. Shedarsky, T. Intermediates in the rearrangement of O-aryloxymes to benzo-furanes / T. Shedarsky, A. Elgavi // Israel J. Chem. 1968. — Vol. 6. — P. 895−900.
  103. Southwick, P.L. Compounds in the pyrrolo3,4-b.pyrimidine series. Synthesis based on 2,3-dioxopyrrolidines / P.L. Southwick, G.H. Hofmann // J. Org. Chem. 1963.-Vol. 28.-№ 5.-P. 1332−1336.
  104. Joannic, М. Acides diaryl-l, 5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxyliques/ M. Joannic, D. Humbert, M. Pesson //C.r. Acad. Sc. Paris. 1972. — T. 275. — S. 45−48.
  105. Southwick, P.L. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyiTololidines / P.L. Southwick, J.A. Vida // J. Org. Chem. 1962. — Vol. 27, № 9. — P. 30 753 079.
  106. Швейхгеймер М.-Г.А. / М.-Г.А. Швейхгеймер // Химия гетероцикл. соединений. 2004. — № 3. — С.323−365.
  107. Wasserman, H.H. Preparation of l, 5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine: the structure of Schiff and Giglicompounds / H.H. Wasserman, R.C. Koch // Chem. Ind. 1957. — № 14. — P. 428−429.
  108. Vaughan, W.R. l, 5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones / W.R. Vaughan, I.S. Covey // J. Amer. Chem. Soc. 1958. — Vol. 80, № 9. — P. 2197−2201.
  109. A.c. № 1 373 708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-Ь.пиранов / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, JI.O. Коньшина // Бюл. изобрет. 1987 — № б — 15.02.88.
  110. A.c. 1 115 428 (СССР). 1,5-Дифенил-4-фенил-(дифенилметокси)метили-дентетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовоспалительную активность /Ю.С. Андрейчиков, B. JL Гейн, И. Н. Аникина, A.C. Закс, Е. А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.
  111. A.c. 1 115 429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил -2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И. Н. Аникина, A.C. Закс, Е. А. Усачев. -Публикация в открытой печати запрещена.
  112. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / B.JI. Гейн, Е. В. Шумиловских, Ю. С. Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. — № 12. — С. 37−40.
  113. A.A. Згировская, А. Б. Тарасенко. -Публикация в открытой печати запрещена.
  114. A.c. 1 210 372 (СССР). 1-Фенил-3-фениламино-5-(п-хлорфенил)-2,5--дигидропиррол-2-оны, проявляющий противовоспалительную активность
  115. Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, О. И. Иваненко, А. Н. Масливец, Н. И. Коршенинникова. Публикация в открытой печати запрещена.
  116. A.c. 1 153 512 (СССР). 3-о-Оксифениламино-4-фенилсульфонил-5фенил-2,5-дигидрофуран-2-он, обладающий противовоспалительной активностью / Ю. С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И. Н. Аникина, A.C. Закс, Е. А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.
  117. A.c. 1 295 707 (СССР). 3-Дифенилметокси-4-фенилсульфонил-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-он, проявляющий противовоспалительную активность
  118. Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И. Н. Аникина, В. Э. Колла, А. Л. Трегубов, В. В. Замкова. Публикация в открытой печати запрещена.
  119. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / B.JI. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. Н. Безматерных и др. // Журн. общ. химии. 2000. — Т. 70, вып. 10.-С. 1737−1742.
  120. Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3~гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, Л. Ф. Гейн, Л. И. Варкентин и др. // Юбилейная межвузовская конференция «80 лет фармацевтического образования на Урале: итогии перспективы»: тез. докладов. Пермь, 1998. — С.76−77.
  121. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбокси-алкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева и др. // Хим.-фарм. журнал. 1997. — Т.31. — № 5. — С.33−36.
  122. , В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева, Э. В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. — № 9. — С. 23−25.
  123. , В.Л. Трехкомпонентный синтез З-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов / B.JI. Гейн, Л. Ф. Гейн, И. А. Шевченко // Журн. общ. химии. 2003. — Т.73, вып. 4. — С. 700−701.
  124. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и З-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т. А. Силина, B.JT. Гейн, Л. Ф. Гейн и др. // Хим.-фарм. журнал. 2003. — Т. — 37. — № 11. — С. 20−22.
  125. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-4-фенил-1 -(2-пири-дил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Т. А. Силина, H.A. Пулина, Л. Ф. Гейн и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1998 — № 5. — С.844.
  126. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Т. А. Силина и др. // Хим.-фарм. журнал. 2003. — Т. — 37. — № 11. — С. 20−22.
  127. Химическая энциклопедия. М.: Изд-во Советская энциклопедия, 1988. -Т.2. — С. 260−262.
  128. , М.Д. Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина, 2002. — Т.2. — С.275.165. Там же. С. 285.166. Там же. С. 348.167. Там же. С.221−223.168. Там же. -С.241.169. Там же. С. 244.
  129. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств 8-е изд.-М.-2001.-С.823.
  130. , М.Д. Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина, 2002. — Т.2. — С.236.172. Там же. С. 240.
  131. Машковский М.Д.: Лекарственные средства 14-е изд. М: Медицина. -2002. -Т.1. — С.127.
  132. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидро-гтетразоло1,5−7а. пиримидинов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Е. П. Цыплякова [и др.] // Журн. орган, химии. 2003. — Т. 39, вып. 5. — С. 797−798.
  133. Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З. Г. Алиев, JI.O. Атовмян, B. J1. Гейн и др. // Изв. Акад. наук. Серия химическая. 2003. — № 6. — С. 1343−1347.
  134. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она /А.В.Катаева, Л. Ф. Гейн,
  135. В.Л. Гейн и др. // Журн. общ. химии. 1999. — Т.69. — Вып.4. — С. 697−698.
  136. Pojer Р.Н. Reactions of methylamines and aniline with methyl pyruvate / P.H. Pojer, I.D. Rae. // Austral.J.Chem. 1970. — Vol. 23, № 2. — P.413−418.
  137. , M.A. Применение ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / М. А. Казицина, Н. Б. Куплетская. М.: МГУ, 1979. — С.71.
  138. Синтез 4-ацетил-2, Г, 3 '-триоксоспиро2.5-дигидрофуран-5,2'-индан. -3 -олата метиламмония / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Е. Д. Кузнецова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2005. -№ 2. — С.288−290.
  139. F.H. Allen, О. Kennard, D. Watson, L. Brammer, G. Orpen, R. Taylor // J.Chem. Soc., Perkin Trans.2. 1987. — 1.
  140. H.N., Son J.S., Seong M.R., Kim J.N.//Synth. Commun. 1998. — Vol.28, № 4.-P. 687−692.
  141. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-3-гидрокси-спиро-2.5-дигидрофуран-5,2'-индан.-2,Г, 3'-трионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, М. А. Шептуха [и др.] //Хим.-фарм. журн.-2005.-Т.39. № 10.-С.30−31.
  142. Трехкомпонентный синтез 1-замещенных 4-ацетил-З-гидроксиспиро-2.5-дигидропиррол-5,3'-индол.-2,2'дионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Е. Д. Кузнецова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2008. — № 5. — С.786−787.
  143. Гейн, В. Л. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил
  144. З-пирролин-2-онов с мочевиной, гидразином, этилендиамином и орто-фенилендиамином / B.JI. Гейн, A.B. Катаева, Л. Ф. Гейн // Химия гетероцикл. соедин. 2007. — № 11. — С. 1631−1636.
  145. Синтез и антибактериальная активность З-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, М. В. Чиркова и др. // Хим.-фарм. журнал. 2005. — Т. 39. — № 8. — С. 19−22.
  146. , В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь. хиноксалин-2-онов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, A.B. Катаева // Химия гетероцикл. соедин. 1999. — № 12. — С.1692.
  147. , В.Л. Синтез и противомикробная активность 4-ароил-З-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных /В.Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. Н. Безматерных // Хим.-фарм. журнал. 2000.- Т. 34. — № 5. —С.31−33.
  148. , Ю.П. Гидразоны. / Ю. П. Китаев, Б. И. Бузыкин. -М.: Наука, 1974.-С.415.
  149. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная активность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, М. В. Чиркова и др. // Хим.-фарм. журнал. — 2003. Т. 2. — № 5. — С.25−28.
  150. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4~бензоил-1Н-3пирролин-2-онов в пирроло3,4-Ь.хинолины / B.JI. Гейн, Л. Ф. Гейн, Э. Н. Безматерных, [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2004. -№ 10.-С. 1543−1545.
  151. Sheldrick, G.M. SHELX-97. Programs for Crystal Structure Analysis / G.M. Sheldrick // Germany, Gottingen, University of Gottingen, 1998.
  152. A.Altomare, G. Cascarano, C. Giasovazzo, A. Gualardi // J.Appl. Cryst. -1993.-26.-P. 343.
  153. , Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии / г. н Першин -М., 1959.-С. 107−109.
  154. Патент 2 259 369 РФ. 5-Арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-оны, проявляющие противомикробную активность. В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, B.C. Платонов, Э. В. Воронина. № 2 003 132 225/04- заявл. 04.11.2003- опубл. 27.08.2005, Бюл. № 24.
  155. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Ф. П. Тринус, Б. М. Клебанов Фармакол. Комитет МЗ СССР. -1982.-С. 1−5.
  156. Eddy N.B. Synthetic Analgesis. И. Dithienylbutenyl and Dithienylbutyl-amines / Eddy N.B., Leimbach D. // J. Pharmacol. Exper. Therap. 1953. -Bd. 107.-P. 385−393.
  157. Патент 2 067 575 РФ. 4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидро-кси-2,5дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Л. Г. Марданова, Н. Ю. Порсева. № 94 028 194/04- заявл. 27.07.94- опубл. 10.10.96, Бюл. № 28.
  158. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбокси-алкилтетрагидропиррол-2,3-дионов. / В. Л. Гейн, Л. Ф. Гейн, Н. Ю. Порсева и др. Хим.-фарм. журнал. 1997. — Т. 31. — № 5. — С.33−36.
  159. Л.В. Активация мидантаином воспроизведения следа памяти у крыс. / Лоскутова Л. В., Ильюченок Р. Ю. // Фармакол. и токсикол. 1985. — № 4. — С. 34−38.ь
  160. Р.Л. Статистические методы для исследователей. М.: Госиздат, 1958.-С. 286.1 I
  161. В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. — № 4. — С. 497−502.
  162. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / С. Д. Заугольников, М. М. Кочанов, А. О. Лойт, И. И. Ставчинский. Л.: Медицина, 1978. — С. 184.
  163. , М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. — 152 с.
  164. К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров. // Вып. 13.: Фармакология новых промышл. хим. веществ. 1973. — С. 47−51.
  165. ГОСТ. 12.1.007−76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов. 1976. — С. 6.
  166. , М.Д. Некоторые особенности фармакологического действия пирацетама / М. Д. Машковский, Л. Ф. Рощина, А. И. Полежаева // Фармакол. и токсикол. 1977. — Т.40. — № 6 — С. 676−683.
  167. , Р.У. Ноотропные средства ГАМК. / Р. У. Островская, С. С. Трофимов // Бюл. экспер. биол. и мед. 1984. — № 2. — С. 170−172.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?