Актуальность темы
Проблема роста потребления алкоголя, заболеваемости алкоголизмом, увеличения алкоголь-ассоциированной соматической патологии и смертности приобрела демографически значимый характер в России. Высокий уровень потребления алкоголя (13−15 литров на душу населения в год), «северный» стиль его употребления характеризует крайне неблагоприятную алкогольную ситуацию в стране. 32% общей смертности и 23% сердечно-сосудистых смертей связаны со злоупотреблением алкоголем (Немцов А. В., 2003 г.). Результаты крупных эпидемиологических исследований выявили увеличение смертности от артериальной гипертонии, геморрагического инсульта, кардиомиопатии и снижение — от ИБС и ишемического инсульта при злоупотреблении алкоголем (Liao Y., 2002, Моисеев B.C., Огурцов П. П., 1998). Артериальная гипертония остается наиболее значимым фактором риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний (Котовская Ю.В., 1997). Установлена прямая связь между количеством потребляемого алкоголя (>24−36 г этанола в день) и повышением АД (Klatsky, 2003). Хроническое злоупотребление алкоголем является причиной от 5% до 30% всех гипертензивных состояний (Friedman G.D., 1983, Cooke К.М., 1982). Механизм алкогольной артериальной гипертонии в настоящее время не установлен.
Далеко не у всех, регулярно употребляющих алкоголь лиц, развиваются алкогольная зависимость и алкогольная гипертония. Большое значение придается генетической предрасположенности к этим заболеваниям. Имеются данные о влиянии генетического полиморфизма алкоголь-метаболизирующих ферментов: алкогольи альдегиддегидрогеназы2 (АДГ2 и АлДГ2) на риск развития алкоголизма, артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний (Ting-Kai Li, 2001, Hashimoto Y., 2002, Saito К., 2003). Исследования, проводившиеся в азиатских популяциях, не выявили модулирующего влияния генотипа АлДГ2 на уровень АД, а в отношении АДГ2 получены противоречивые результаты.
Показано снижение риска злоупотребления алкоголем и алкоголизма у носителей АДГ2−2 и АлДГ2−2 аллелей. Механизм защитного действия АДГ2−2 не установлен и является актуальным объектом научных исследований. Протективное действие аллеля АлДГ2−2, кодирующего неактивную АлДГ2, связывают с генетически запрограммированной сенсибилизацией к этанолу, поскольку даже при незначительных дозах алкоголя, образующийся из него альдегид расщепляется очень медленно, вызывая интоксикацию высокотоксичным веществом — альдегидом у носителей данного гена. В азиатских популяциях, где аллель АлДГ2−2 широко распространён, симптомокомплекс врождённой непереносимости алкоголя (интоксикации альдегидом) получил название азиатского флаш-синдрома, проявляющегося немедленным покраснением лица и шеи, сердцебиением, головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой в ответ на прием даже малых доз алкоголя (10 г). Этот симптомокомлекс также называют истинным или типичным, поскольку существуют ещё схожие с ним реакции у неазиатов (Goedde H.W., 1992, Takeshita Т., 1994). Выраженные аверсивные проявления, возникающие после приема незначительных доз алкоголя у носителей АДГ2−2, приводят к сознательному воздержанию от употребления алкогольных напитков и снижают риск алкоголизма. В европейских популяциях с высоким уровнем потребления алкоголя (Франция, Германия), где аллель АлДГ2−2 почти не встречается, некоторыми авторами описаны похожие на алкогольный флаш-синдром реакции (покраснение лица, сердцебиения, сонливость и др.), но не препятствующие употреблению алкоголя, возникающие не сразу и не всегда (Whitfield J.B., 1997). Механизм этих реакций не известен, и роль ацетальдегида в появлении алкогольных реакций у европейцев весьма сомнительна.
Обсуждается роль флаш-реакций в генезе алкогольной зависимости и алкоголь-индуцированнной гипертонии. Одни исследователи считают, что они ассоциированы с меньшим риском злоупотребления алкоголем (Shukkit М., 2001), другие — с повышением риска алкоголизма и артериальной гипертонии (Wakabayashi I., 2005). Недостаточно исследована их связь с аллельным полиморфизмом АДГ2.
Повышение АД вследствие употребления алкоголя предполагает иную терапевтическую стратегию в подходах к диагностике и лечению артериальной гипертонии (Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., 2001). Следовательно, своевременное выявление факторов риска алкоголизма и сердечно-сосудистой патологии будет иметь огромное значение для предупреждения и устранения медицинских последствий злоупотребления алкоголем.
Таким образом, поиск генетических и фенотипических предикторов возникновения алкогольной зависимости и ассоциированной с алкоголем артериальной гипертонии является актуальной научной и практической задачей Цель работы: изучить индивидуальные фенотипические и гемодинамические реакции на алкоголь в соотношении с генетическим полиморфизмом алкогольметаболизирующих ферментов у лиц в состоянии острой и хронической алкогольной интоксикации.
Задачи исследования:
1. Изучить фенотипические реакции на алкоголь и их взаимосвязь с генетическим полиморфизмом АДГ2 у здоровых добровольцев и больных алкоголизмом в московской популяции.
2. Исследовать особенности гемодинамики при острой алкогольной интоксикации и постинтоксикационном состоянии у здоровых мужчин-добровольцев с различными генотипами АДГ2 методом автоматического суточного мониторирования и клинического измерения АД и ЧСС.
3. Изучить влияние контролируемого прекращения употребления алкоголя на показатели АД и ЧСС при хронической алкогольной интоксикации.
4. Изучить эффекты алкоголя на АД и ЧСС в соотношении с аллельным полиморфизмом алкогольметаболизирующих ферментов у больных алкоголизмом в период острого абстиненого синдрома.
5. Оценить роль алкоголя в структуре экстренных госпитализации по поводу обострения артериальной гипертонии.
Научная новизна.
Впервые исследованы эффекты алкоголя на показатели АД и ЧСС у здоровых нормотензивных мужчин при однократном употреблении алкоголя и у больных алкоголизмом при хронической алкогольной интоксикации в зависимости от генотипа АДГ2.
У здоровых мужчин с нормальной активностью альдегиддегидрогеназы в период максимальной концентрации алкоголя выявлена разнонаправленная гемодинамическая реакция в зависимости от генотипа АДГ2:
• У носителей АДГ2−1/1 употребление алкоголя приводит к выраженному учащению ЧСС и не влияет на АД.
• У обладателей АДГ2−½ прием алкоголя вызывает умеренное снижение АД, не сопровождающееся увеличением ЧСС.
Алкогольная абстиненция при хронической алкогольной интоксикации в 76% случаев осложняется артериальной гипертонией. Купирование проявлений абстинентного синдрома и отказ от употребления алкоголя способствуют снижению АД. Генотип АДГ2−1/1 при злоупотреблении алкоголем является фактором риска абстинентной артериальной гипертонии в московской популяции.
У больных трудоспособного возраста 36% экстренных госпитализаций в скоропомощной стационар по поводу обострения артериальной гипертонии связано со злоупотреблением алкоголем.
Впервые исследованы фенотипические реакции на алкоголь и их связь с аллельным полиморфизмом этанолокисляющих ферментов в московской популяции. Показано, что у здоровых носителей АДГ2−2, ассоциируемого со сниженным риском алкоголизма, возникающие при употреблении алкоголя ощущения тяжести в голове (головная боль), вялость и сонливость, достоверно чаще, чем у лиц без данного аллеля, вызывают отказ от дальнейшего приема алкоголя.
В московской популяции у 65,5% здоровых употребляющих алкоголь лиц выявлена реакция на алкоголь в виде симптомокомплекса циркуляторного ответа (ЦО — покраснение кожи и/или учащенное сердцебиение). ЦО возникает нерегулярно, развивается медленно и не приводит к отказу от употребления алкоголя. У лиц, испытывающих циркуляторный ответ, покраснение лица сопровождается ощущением жара и прилива крови к лицу. В состоянии алкогольной интоксикации они чаще отмечают расстройства координации движений (нетвердость походки, неточность движений), что свидетельствует о более тяжелой субъективной степени опьянения. ЦО сопровождается выраженным учащением ЧСС и отсутствием изменений АД. ЦО ассоциирован с более низкой толерантностью к алкоголю. Лица с ЦО хуже переносят постинтоксикацию вследствие чаще возникающих соматовегетативных и эмоциональных расстройств (бледность кожи, головокружение, недомогание и утомляемость, отечность лица, раздражительность и озлобление). ЦО в разной степени выраженности встречается как при генотипе АДГ2−1/1, так и АДГ2−½ с нормальной активностью альдегиддегидрогеназы (АлДГ2−1/1).
Лица без ЦО реже отмечают расстройства координации в опьянении, у них легче протекает постинтоксикация. Гемодинамические реакции наиболее выражены в период максимальной концентрации алкоголя и проявляются снижением АД и незначительным увеличением ЧСС. и.
выводы.
1. Алкоголь оказывает различное влияние на артериальное давление при однократном приеме у здоровых нормотензивных добровольцев, у лиц с хронической алкогольной интоксикацией в период алкогольного абстинентного синдрома, у больных с артериальной гипертонией. Реакция сердечнососудистой системы на алкоголь зависит от генотипа АДГ2.
2. У здоровых нормотензивных мужчин эпизодический приём алкоголя в дозе 1,5 г/кг массы тела не вызывает гипертензивной реакции в состоянии опьянения и в постинтоксикационном периоде. В зависимости от генотипа АДГ2 установлена различная динамика показателей АД и ЧСС в период максимальной концентрации алкоголя. У носителей генотипа АДГ2−1/1 отмечено выраженное учащение ЧСС и отсутствие изменений АД. У обладателей генотипа АДГ2−½ употребление алкоголя вызывает умеренное снижение АД не сопровождающееся увеличением ЧСС.
3. У большинства (76%) больных алкоголизмом в период острого абстинентного синдрома наблюдается гипертензивная реакция. Генотип АДГ2 имеет значение для риска абстинентной артериальной гипертонии. У больных алкоголизмом с генотипом АДГ2−1/1 во время острого абстинентного синдрома отмечаются достоверно более высокие значения САД и ЧСС, чем у больных с генотипом АДГ2−½.
4. У больных трудоспособного возраста 36% экстренных госпитализаций в многопрофильный скоропомощной стационар по поводу обострения артериальной гипертонии связано со злоупотреблением алкоголем. Пик госпитализаций мужчин с алкоголь-ассоциированной артериальной гипертонией приходится на первую половину недели, у женщин имеется равномерное распределение алкоголь-ассоциированных поступлений.
5. У носителей аллеля АДГ2−2, ассоциируемого со сниженным риском алкоголизма, ощущение тяжести в голове (головная боль), вялость и сонливость, возникающие при приеме алкоголя, достоверно чаще, чем у лиц без данного аллеля, вызывают отказ от дальнейшего его употребления.
6. В московской популяции выявлена реакция на алкоголь в виде симптомокомплекса циркуляторного ответа — покраснения лица и/или учащённого сердцебиения. Циркуляторный ответ отмечается у 65,5% не злоупотребляющих алкоголем лиц, не связан с генетическим полиморфизмом АДГ2, непостоянен, развивается медленно и не ведёт к отказу от употребления алкоголя. Циркуляторный ответ ассоциирован с субъективным ощущением большей тяжести алкогольной интоксикации и постинтоксикации, более низкой толерантностью к алкоголю, а также выраженным учащением ЧСС.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. У лиц трудоспособного возраста, обращающихся за неотложной медицинской помощью по поводу обострения артериальной гипертонии, целесообразно исключать фактор хронической алкогольной интоксикации и абстинентного состояния с соответствующим.
2. У злоупотребляющих алкоголем лиц или имеющих маркеры хронической алкогольной интоксикации для снижения и нормализации АД следует добиваться стойкой абстиненции (наркологической ремиссии).
3. В целях прогнозирования повышенного риска постинтоксикационной алкогольной артериальной гипертонии при систематическом употреблении алкоголя показано исследование генотипа на наличие АДГ2−1/1.
4. Фенотипический симптомокомплекс циркуляторного ответа может быть использован для прогнозирования индивидуальных сердечно-сосудистых реакций (АД и ЧСС) на алкоголь и его субъективной переносимости.
5. Отсутствие при употреблении алкоголя симптомокомплекса фенотипических реакций (головная боль или тяжесть в голове, вялость и сонливость), ассоциированного с протекторным аллелем АДГ2−2, является фактором риска злоупотребления алкоголем и требует наркологической настороженности.
