Диабетическая ретинопатия (ДР), по данным литературы, является одной из ведущих причин необратимой слепоты у лиц трудоспособного возраста. [7 -9, 24, 39, 40, 59, 102]. Особенностью ДР является длительное скрытое, без снижения зрения, течение. Значительное и, как правило, необратимое снижение зрительных функций развивается на поздних стадиях ДР, когда терапевтические методы лечения уже малоэффективны, а хирургические методы связаны с большими материальными затратами, необходимостью применения сложного высокоспециализированного оборудования, дорогостоящих расходных материалов. При этом в ряде случаев желаемый результат не достигается.
СД I типа (СД I) составляет 8 — 10% от общего числа больных сахарным диабетом. Рядом авторов СД I рассматривается как аутоиммунное заболевание генетической природы, ведущее к формированию аутоиммунного механизма повреждения клеток поджелудочной железы [7,8,39,40], в ходе которого развивается инсулиновая недостаточность и гипергликемия [11,27,29]. В основе патогенеза ДР лежат взаимодействия генетических, иммунологических и обменных нарушений, приводящих к изменению структуры сосудистой стенки [8,9,18,24). Важную роль в патогенезе СД и его осложнений, в т. ч. ДР, играют гемореологические изменения — увеличение количества тромбоцитов, синдром гиперкоагуляции, дезактивация факторов фибринолиза [40,41,74,76,206]. Течение СД и связанных с ним осложнений сопровождается значительными нарушениями функционирования иммунной системы, приводя к развитию синдрома вторичного иммунодефицита [7, 50, 52, 53, 58].
При СД I у больных с ДР наблюдаются изменения в клеточном, гуморальном, цитокиновом звеньях иммунитета [33, 138, 140]. По данным Зайцевой Н. С. (1997), изменения иммунной системы выявляются уже на ранних стадиях ДР. Это выражается в снижении относительного числа Т-лимфоцитов, угнетении функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФРА, снижении числа Т-киллеров, увеличении числа В-лимфоцитов и ЦИК в крови. Т-клеточный иммунодефицит на фоне гиперпродукции В-лимфоцитов и ЦИК, по мнению авторов, предшествует сосудистым поражениям сетчатки [53];
Лечение ДР носит комплексный характер и включает в. себя терапевтические и хирургические методы:
При медикаментозном лечении ДР применяются патогенетически ориентированные препараты, такие как ангиопротекторы [59], антиагреганты [56, 99], ферменты [2, 48- 67], фибринолитики [59], препаратыобладающие протеолитическим действием [20], антиоксиданты [26, 59, 60. 190], пептидные биорегуляторы [22, 128 — 130], препараты, снижающие уровень свободных радикалов [8, 18, 56].
В арсенале хирургических средств, впервую очередь, широко используется лазеркоагуляция сетчатки [6, 59, 91,185]. Параллельно активно внедряются различные модификации витрэктомии, применяемые для удаления гемофтальма, шварт, глиальной ткани [55, 117] а также криоретинопексия [55, 59, 139, 140].
Несмотря на многообразие методов лечения, его результаты не всегда удовлетворяет как пациента, так и врача. Это заставляет, с одной стороны, совершенствовать применяемые хирургические методики и технологии, использовать новые инструменты и расходные материалы, а с другой стороны, побуждает изыскивать новые методы лечения ранних стадий ДР и совершенствовать диагностику поражения сетчатки. В связи с наличием у больных ДР (в том числе и на ранних стадиях) признаков вторичной иммунной недостаточности, а также исходя из значительной роли иммунных нарушений в патогенезе ДР, представляется возможным включение в традиционные схемы терапии' препаратов с иммуномодулирующим действием. Препараты с иммуномодулирующим эффектом уже применялись в комплексной терапии СД [27, 50]. Установленочто под влиянием Т-активина увеличивается содержание.
Т-клеток, наблюдается тенденция к нормализации соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры, снижается количество циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулина G. Происходят положительные микроциркуляторные, энергетические процессы в организме больного. Иммунотропные препараты (левамизол, продигиозан, тимоген) в лечении различных стадий ДР применяли Дегтяренко Т. В. [37], Федоров С. Н., Метаев С. В. 130].
Однако, по нашему мнению, недостаточно отражены некоторые аспекты применения иммуномодуляторов для лечения ДР, а именно — показания к использованию иммуномодуляторов при ДР, подходы к выбору конкретного препарата. Существующие работы показывают воздействие иммунокоррекции лишь на отдельные звенья иммунной системы, мало работ, посвященных изучению длительности клинического и иммуномодулирующего эффекта иммунокорректоров, недостаточно изучено влияние иммунокоррекции непосредственно на течение ДР. Таким образом, возможности, перспективы применения иммуномодуляторов в комплексном лечении ДР до конца не исследованы. Настоящая работа является попыткой поиска новых подходов к терапевтическому лечению ДР, основанных на изучении её- иммунопатогенеза.
Стабилизация течения диабетической ретинопатии (ДР) путем коррекции иммунных нарушений с помощью включения в комплексную терапию пациентов с СД I типа иммуномодуляторов «Тимактид» и «Ликопид».
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучение клинических и ангиографических симптомов ДР и их изменений в динамике 4 — 5 и 12 — 14 месяцевр
2. Изучение показателей иммунного статуса у пациентов с различными стадиями ДР при СД I в динамике 4−5 и 12 — 14 месяцев, определение инфицированности этих пациентов вирусом Эпштейна — Барр.
3. Изучение аутоиммунных нарушений и их взаимосвязь с клиническими характеристиками ДР/СДI.
4. Изучение некоторых гемореологических показателей в зависимости от стадии ДР в динамике 12 — 14 месяцев.
5. Оценка влияния иммуномодулятора «Тимактид» на течение ДР и показатели иммунного статуса в динамике 4−5-и. 12−14 месяцев.
6. Оценка влияния иммуномодулятора «Ликопид» на течение ДР и показатели иммунного статуса в динамике 4−5 и 12 — 14 месяцев.
7. Проведение сравнительного анализа клинической и иммунологической эффективности традиционной инсулинотерапии и комбинированного с иммунокорректорами лечения больных с ДР.
Научная новизна.
1. Впервые у пациентов с СД I типа на основе клинического и ангиографическош обследования прослежена динамика развития и быстрота прогрессирования основных симптомов ДР за период 4 — 5 и 12 — 14 месяцев. /.
2. Впервые^-в—динамике 4−5 и 12 — 14 месяцев показано снижение иммунореактивности больных ДР — СД I типа.
3. У пациентов с различными стадиями ДР при СД I установлена высокая частота и широкий спектр органоспецифических и неорганоспецифических аутоантител и взаимосвязи их с длительностью и соматическими осложнениями СД, клиническими проявлениями ДР.
4. Впервые у пациентов с различными стадиями ДР/СД I выявлены изменения анатомо-морфологических характеристик эритроцитов и тромбоцитов — их объем.
5. Показано положительное влияние иммуномодулятора «Тимактид» на течение ДР при СД I и показатели иммунного статуса больного.
Применение тимактида позволило стабилизировать в течение 4−5 месяцев развитие начальных сосудистых изменений, геморрагической активности, некоторые показатели клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза.
6. Показано выраженное положительное воздействие ликопида на течение ДР и иммунную систему. Позитивное влияние ликопида выражалось в стабильности практически всех изучаемых офтальмоскопических и ангиографических симптомов на протяжении 12−14 мес. Долговременное влияние ликопида проявлялось в сохранности в течение 12 — 14 мес. ряда показателей Т-клеточного, гуморального звеньев иммунитета и фагоцитоза.
7. Впервые у пациентов с ДР при СД I типа изучена частота обнаружения антител к капсидному и ядерному антигенам, ранним белкам вируса Эпштейна-Барр и показана связь наличия ААТ к ранним белкам ВЭБ с весенним периодом года.
Практическая значимость.
1. Показана необходимость проведения флюоресцеинангиографического исследования глазного дна при длительности ИЗСД более 10 лет не реже 1 раза в 6 месяцев с целью выявления признаков ретинопатии.
2. Информация о временных интервалах прогрессирования офтальмоскопических и ангиографических симптомов ДР позволит врачу оптимизировать схемы лечения, в том числе — включить в схемы лечения препараты с иммуномодулирующим действием.
3. В комплексной терапии ДР обосновано применение иммуномодулятора «Тимактид», оказывающего стабилизирующее влияние в течение 4−5 месяцев на состояние сетчатки и иммунного статуса.
4. В комплексном лечении ДР обосновано применение иммуномодулятора «Ликопид», обладающего положительным эффектом на состояние сосудистой стенки, геморрагической активности и ишемизации сетчатки, а также практически на все показатели иммунного статуса в течение 12−14 месяцев.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты работы внедрены в практику работы Диабетологического центра Областной клинической больницы г. Твери, 1 и 2 глазных отделений Областной клинической больницы г. Твери, кафедры глазных болезней Тверской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту.
1.) Основными быстропрогрессирующими в течение 4 — 5 месяцев офтальмоскопическими признаками ДР являются изменения венозной сети (и нарастание геморрагической активности.
2. Сахарный диабет I типа — генерализованное аутоиммунное заболевание, сопровождающееся нарушением в Т-клеточном, гуморальном, фагоцитарном звеньях иммунитета, что обусловливает целесообразность применения в комплексной терапии иммуномодуляторов.
3. Изменения морфо-анатомических характеристик эритроцитов — уменьшение их объема, ведущее к снижению их способности к транспорту кислорода, и тромбоцитов — увеличение их объема, способствующее развитию гипоксии и повышению агрегации тромбоцитов, увеличивая /риск ишемизации и i / микротромбирования, происходят параллельно нарастанию тяжести ДР. 4. Применение в комплексной терапии больных ДР иммуномодулятора «Тимактид» позволяет стабилизировать в течение 4 — 5 мес. начальные изменения вен и геморрагическую активность, нормализовать — численность Т^ео (|)^динрезистентньгхи^ Т-те^филлинчувствительньтх лимфоцитов, продукцию IgA,(ю^ор^^б^азро^ю^ поглотительную , — /Ч ^ - «Хч——-способность неитрофилов.
5. Применение в комплексной терапии иммуномодулятора «Ликопид» позволяет стабилизировать в течение длительного времени — 12 — 14 мес. -практически все проявления ДР, и значительно улучшить показатели Т-теофиллинчувствительных лимфоцитов,иммунорегуляторного индекса, комплексообразования, фагоцитарной активности. Ipt^J/LS^ ^^.
Апробация работы.
Результаты работы^ доложены на VII Всероссийском съезде офтальмологов (2000^VII Всероссийском форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2002), III Международной конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии» (2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (2004), VIII Всероссийском съезде офтальмологов (2005).
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 298 страницах, состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография состоит из 229 источников, включает 141 отечественную и 88 зарубежных работ. Работа иллюстрирована 117 таблицами и 36 рисунками.
ВЫВОДЫ.
1. Установлена этапность прогрессирования отдельных клинических симптомов ДР при СД I во временные интервалы. Быстротечное, в течение 4−5 мес. от начала клинической симптоматики ДР прогрессирование зафиксировано в отношении признаков венозной дисфункции. В последующие 8 — 10 месяцев прогрессировали геморрагическая активность, развитие микроаневризм, проявления макулопатии, признаки ишемии. Флюоресцентная ангиография является обязательным и необходимым методом диагностики поражений сетчатки на доманифестном офтальмоскопическом этапе ДР, особенно при длительности СД 1 более 10 лет.
2. В иммунопатогенезе ДР преобладающими факторами являются дефицит Т-теофиллинчувствительных лимфоцитов, нарастающий в зависимости от тяжести ДР, гипериммуноглобулинемия классов G, A, M, сниженная фагоцитарная активность нейтрофилов.
3. Диабетическая ретинопатия при СД I типа — многофакторное генерализованное аутоиммунное заболевание. ААТ различной специфичности взаимосвязаны с длительностью СД, повышенной проницаемостью сосудов сетчатки, поражением нервной ткани, высокой частотой инфекционных заболеваний, полигландулярной заинтересованностью.
4. Патогенетическими факторами развития микроангиопатий и ишемии, наряду с уже известными, следует считать впервые выявленные изменения морфоанатомических характеристик эритроцитов и тромбоцитов: уменьшение объема эритроцитов и увеличение объема тромбоцитов.
5. Установлены преимущество и высокая лечебная и иммуномодулирующая эффективность тимактида в комплексном лечении диабетической ретинопатии. Использование тимактида обусловило достоверное сдерживающее в течение 4 — 5и12—14 месяцев воздействие на развитие венозных изменений, геморрагической активности на препролиферативной стадии ДР. «Кратковременный» (4 -5 мес.) положительный эффект обнаружен на Т-тфч субпопуляцию лимфоцитов, продукцию IgA и поглотительную способность нейтрофилов.
6.. Установлены преимущество и высокий долговременный на протяжении 12−14 месяцев лечебный и иммуномодулирующий эффект комплексного с ликопидом лечения: сдерживающий эффект на сосудистую недостаточность, геморрагическую активность, экссудативные проявления, проницаемость сосудистой стенки, развитие микроаневризм, состояние ишемизации на непролиферативной и препролиферативной стадиях ДР и длительный иммуностимулирующий эффект на субпопуляцию Т-тфч лимфоцитов, нормализующий — на иммунорегуляторный индекс, показатели комплексообразования и фагоцитарной функции нейтрофилов.
7. Выявлена широкая распространенность вируса Эпштейна — Барр среди больных ДР/СД I и взаимосвязь ранних антител EA-IgG и VCA-IgM — свидетелей активной инфекции с весенним периодом года, что предопределяет проведение сезонных профилактических мероприятий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Положительные результаты применения комбинированной с тимактидом и ликопидом терапии ДР при СД I позволяют рекомендовать их для клинического использования у пациентов с различными, преимущественно ранними стадиями ДР.
2. Наличие достоверного позитивного влияния тимактида и ликопида на показатели иммунного статуса позволяет использовать данные препараты для коррекции иммунодефицитного состояния у пациентов с различными стадиями ДР при СД I.
3. Прием тимактида пациентам с ДР при СД I рекомендуется в виде таблеток по 0,25 г 1 раз в 4 дня в 17 — 18 часов за 1 час до еды. Курс лечения — 40 дней. Повторный профилактический курс — через 4 — 5 месяцев.
4. Прием ликопида пациентам с ДР при СД I рекомендуется в виде таблеток по 0,0001 г по 2 таблетки 1 раз в день за 30 минут до еды сублингвально. Курс лечения — 10 дней. Повторный профилактический курс — через 1 год.
5. Для контроля лечения целесообразно проводить флюоресцентную ангиографию и иммунологические исследования каждые 4 — 5 месяцев.
