Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Моделирование эпидемического процесса гепатита В на основе компьютерных технологий

Диссертация: Моделирование эпидемического процесса гепатита В на основе компьютерных технологий
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

С 2000 г. на территории России введена система эпидемиологического надзора за парентеральными гепатитами, в рамках которой большое внимание уделяется анализу заболеваемости, состоянию популяционного иммунитета и слежению за биологическими свойствами возбудителя, что позволило выявить появление его мутантных вариантов, избегающих защитного действия вакцинации. Впервые такие варианты ВГВ были… Читать ещё >

Содержание

  • Перечень сокращений и условных обозначений
  • Глава I. Обзор литературы
    • 1. 1. Современные особенности эпидемиологии гепатита
    • 1. 2. Эпидемиологическое значение мутантов вируса гепатита В
    • 1. 3. Математическое моделирование эпидемического процесса гепатита В
    • 3. 1. Ретроспективный анализ динамики и тенденций заболеваемости острым гепатитом В на территории федеральных округов и в Российской Федерации за 1991−2011 гг
    • 3. 2. Динамика заболеваемости хроническим гепатитом В на территории федеральных округов и в Российской Федерации за 1999−2011 гг
    • 3. 3. Динамика уровня носительства вируса гепатита В на территории федеральных округов и в Российской Федерации за 1999−2011 гг
    • 3. 4. Масштабы вакцинопрофилактики ГВ, распределение больных ОГВ по возрастным группам и особенности структуры путей передачи вируса гепатита В
  • Глава IV. Разработка модели эпидемического процесса гепатита В и результаты моделирования распространения вируса гепатита В
    • 4. 1. Разработка модели распространения «дикого» штамма вируса ГВ
      • 4. 1. 1. Разработка теоретической модели распространения «дикого» штамма вируса гепатита В
      • 4. 1. 2. Описание математической модели распространения «дикого» штамма вируса гепатита В
      • 4. 1. 3. Оценка адекватности модели
  • Глава II. Материалы и методы исследования
  • Собственные исследования
  • Глава III. Ретроспективный анализ заболеваемости гепатитом В
    • 4. 1. 4. Результаты моделирования распространения дикого штамма вируса гепатита В на территории Российской Федерации
    • 4. 2. Разработка модели распространения «дикого» штамма вируса гепатита В с учетом появления и распространения HBsAg-мyтaнтныx вариантов
    • 4. 3. Компьютерная реализация модели эпидемического процесса ГВ
  • Глава V. Прогнозирование проявлений эпидемического процесса гепатита В в России, в том числе с учетом появления HBsAg-мyтaнтныx вариантов
    • 5. 1. Прогнозная оценка влияния параметров модели у (1:)*и 2111** на динамику распространения НВз
  • §--мутантных вариантов
    • 5. 2. Прогнозная оценка влияния масштабов вакцинации против гепатита В («дикого» штамма) на динамику распространения HBsAg-мyтaнтныx вариантов
    • 5. 3. Поиск мер противодействия распространению НВз
  • §--мутантных вариантов
    • 5. 4. Разработка перспективной специализированной компьютерной системы
  • ЭпидМод+ГИС"

Моделирование эпидемического процесса гепатита В на основе компьютерных технологий (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

.

Вирусный гепатит В (ГВ), продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 2 млрд. человек во всем мире имеют маркеры вируса ГВ (ВГВ), из них у 240 млн. регистрируется хроническое вирусное поражение печени. Около 600 тысяч человек умирают ежегодно от последствий хронического ГВ (ХГВ), связанных с циррозом печени и гепатоцеллюлярнон карциномой [168].

В Российской Федерации с середины 90-х годов наблюдался резкий рост заболеваемости острым гепатитом В (ОГВ), обусловленный возрастающей частотой передачи возбудителя инфекции при инъекционном введении наркотиков и высокой распространенностью рискованного сексуального поведения преимущественно среди лиц трудоспособного возраста. Последствием высокого уровня заболеваемости ОГВ на рубеже веков явилось формирование большой когорты больных хроническими формами ГВ, количество которых, по оценкам специалистов, может составлять 3−5 млн. инфицированных [66]. При этом, больные ХГВ, у которых в большинстве случаев инфекция протекает без выраженных клинических проявлений заболевания, остаются невыявленными в течение длительного времени, являясь скрытыми источниками ВГВ [28,55]. С 2000 г. по настоящее время в России отмечается благоприятная тенденция к снижению заболеваемости ОГВ, в 2011 г. этот показатель составил 1,71 на 100 тыс. населения, что является рекордно низким значением за все годы наблюдения. Существенное значение в снижении заболеваемости ОГВ имели проводимые противоэпидемические мероприятия, включающие неспецифические меры профилактики (обязательную карантинизацию свежезамороженной плазмы, использование технологий вирусной инактивации плазмы и компонентов крови, применение одноразового медицинского инструментария и др.) [2,42], а также реализацию программ массовой специфической вакцинопрофилактики.

ГВ и дополнительной иммунизации в 2006;2011 гг. в рамках Национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения [46].

За последние годы ведущее место в предупреждении ГВ играет вакцинопрофилактика. В 1996 г. на государственном уровне было принято решение о начале специфической профилактики ГВ среди групп высокого риска распространения инфекции. С 1997 г. в Российский национальный календарь профилактических прививок была введена вакцинация против вирусного ГВ новорожденных детей, в 2001 г. предусмотрена вакцинация подростков в возрасте 13 лет и лиц из групп риска.

На фоне снижения заболеваемости ОГВ отмечаются изменения в возрастной структуре заболевших: основную долю среди них в 2009;2011 гг. составили лица 20−39 лет. До 2000 г. почти в половине регионов России от 60 до 85% от общего числа больных ОГВ приходилось на долю лиц в возрасте 15−19 и 20−29 лет. Среди установленных путей передачи ВГВ возрастает доля естественного пути передачи, связанного с половыми контактами, при этом сохраняется значимость искусственного пути передачи, связанного с инъекционным потреблением психотропных препаратов и другими парентеральными вмешательствами [40]. Существенные успехи достигнуты в предупреждении инфицирования ВГВ при различных медицинских манипуляциях в ЛПУ.

С 2000 г. на территории России введена система эпидемиологического надзора за парентеральными гепатитами, в рамках которой большое внимание уделяется анализу заболеваемости, состоянию популяционного иммунитета и слежению за биологическими свойствами возбудителя, что позволило выявить появление его мутантных вариантов, избегающих защитного действия вакцинации [40,62]. Впервые такие варианты ВГВ были обнаружены в 1988 г., и названы «ускользающими», или «эскейп» мутантами ВГВ [171]. Мутантные формы вируса, несущие замены в «а"-детерминанте НВз-А§ и приводящие к конформационным изменениям основной иммунологической детерминанты поверхностного белка ВГВ, способны вызывать затруднения во взаимодействии антигенных эпитопов с нейтрализующими антителами, образующимися при вакцинации [35,160]. Выявлено, что «ускользающие» мутанты ВГВ обладают инфекционностыо, передаются как горизонтальным, так и вертикальным путем, и так же, как при инфицировании диким типом ВГВ, могут вызывать цирроз печени и первичный гепатоцеллюлярный рак [121]. Кроме того, инфицирование НВзА§-мутантыми вариантами ВГВ может вызывать атипичные осложнения, такие, как апластическая анемия и лейкоз [62]. Распространение НВзА§-мутантных вариантов среди хронических носителей ВГВ составляет от 0,5% до 12,0% [61,87]. Среди НВзА§-негативных анти-НВс-позитивных пациентов частота выявления НВзА§-мутантных вариантов составила 0,7−1%. 73,167]. Выявлено, что мутанты ВГВ по 8-гену ответственны за заражение новорожденных от инфицированных матерей в 0,24,6% случаев [140], а пациентов с трансплантацией печени до 40% случаев [97,143].

Возникновение и отбор мутантов отражает приспособительные свойства вируса в противостоянии иммунологической системе хозяина. При хронических формах ГВ, длительность которых исчисляется годами и десятилетиями, высокая репликативная активность вируса способствует накоплению мутантов в организме больного, которые могут сосуществовать с диким типом ВГВ. Некоторые из этих мутантов могут получать селективное преимущество в условиях, когда иммунологические реакции направлены на уничтожение дикого типа НВбА§- [107]. Поэтому в организме лиц, вакцинированных против ГВ, в случае контакта с источником заражения HBsAg-мyтaнтoм, создаются оптимальные условия для селекции НВзА§-мутантных вариантов «вакцинального бегства». По мнению ученых действие такого мощного селективного фактора, как вакцинация может привести к ускоренному распространению НВзА§-мутантных вариантов «вакцинального бегства» [37,114,170]. В нашей стране в настоящее время имеются ограниченные данные о pacпpocтpaнeнииHBsAg-мyтaнтныx вариантов. Для мониторинга распространения мутантов ВГВ на территории страны необходимы специальные долгосрочные исследования, которые позволят оценить их потенциальную эпидемиологическую опасность.

Математическое моделирование позволяет провести опережающие прогнозно-аналитические исследования и установить численные закономерности процессов распространения инфекционных заболеваний, что необходимо для объективного планирования профилактических мероприятий [21,23]. Разработка и реализация адекватной компьютерной модели эпидемического процесса ГВ позволит провести многовариантные вычислительные эксперименты по различным вероятным прогнозным сценариям распространения ВГВ, в том числе с учетом НВзА?-мутантных вариантов на территории России.

Цель работы: Создание математической и компьютерной модели для проведения прогнозно-аналитических исследований эпидемического процесса ГВ, в том числе с учетом появления HBsAg-мyтaнтныx вариантов «вакцинального бегства».

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ динамики заболеваемости ГВ и возрастной структуры больных ОГВ и хроническими формами ГВ;

2. Изучить особенности структуры путей передачи возбудителя и масштабы вакцинопрофилактики ГВ среди населения Российской Федерации;

3. На основании современных представлений о ГВ разработать модель эпидемического процесса ГВ и провести оценку ее адекватности;

4. Провести расчетно-теоретические исследования по моделированию процессов распространения «дикого» штамма ВГВ на территории России и оценить количество переболевших ОГВ (с учетом манифестных и бессимптомных форм) за период с 1991 по 2011 гг., а также количество предотвращенных случаев ОГВ в результате проведения комплекса профилактических мер, включающих вакцинацию;

5. Разработать прогнозные сценарии и провести вычислительные (компьютерные) эксперименты по прогнозированию распространения HBsAg-мутантных вариантов ВГВ с целью поиска мер противодействия для предотвращения их распространения на территории России;

6. Визуализировать на географических электронных картах территориально-временную динамику заболеваемости ГВ, структуры путей передачи и охвата населения вакцинацией против ГВ.

Новизна исследования.

Впервые разработана и реализована модель эпидемического процесса ГВ, позволяющая проводить вычислительные (компьютерные) эксперименты по изучению процессов распространения дикого и HBsAg-мyтaнтныx вариантов ВГВ на территории России.

С помощью модели получены данные о количестве лиц, переболевших ОГВ (с учетом манифестных и бессимптомных форм) в Российской Федерации за период 1991;2011 гг., и о количестве предотвращенных случаев ОГВ в результате проведения комплекса профилактических мер, включающих вакцинацию.

Впервые проведена прогнозная оценка влияния различных параметров (количества лиц, переболевших ГВ, обусловленным диким типом вируса и имеющих риск инфицирования НВзА§-мутантным вариантомвероятности образования НВ5А§-мутантов у лиц с хроническими формами ГВмасштабов вакцинации против ГВ (дикого штамма ВГВ) на динамику распространения НВзА§-мутантных вариантов;

Впервые проведены опережающие прогнозно-аналитические исследования распространения НВзА§-мутантных вариантов «вакцинального бегства» ВГВ с целью заблаговременного научно-обоснованного поиска профилактических мер.

Практическая значимость.

Разработанный новый научный инструментарий для изучения проявлений эпидемического процесса ГВ (математическая модель, компьютерная программа и методика их применения) позволит специалистам-экспертам провести опережающие исследования по прогнозированию уровня заболеваемости ГВ на территориях России, в том числе с учетом появления и распространения HBsAg-мyтaнтныx вариантов ВГВ, что необходимо для научного обоснования адекватных мер противодействия.

Компьютерная реализация модели эпидемического процесса ГВ может быть использована в качестве компьютерного тренажера для подготовки специалистов в специализированных лечебно-профилактических учреждениях (гепатологические центры), учреждениях высшего профессионального образования и науки.

Разработанная модель эпидемического процесса ГВ в составе перспективной компьютерной системы «ЭпидМод+ГИС» может быть рекомендована для применения в информационно-аналитической части системы эпидемиологического надзора за ГВ для проведения научно-обоснованных прогнозов эпидемической ситуации и поддержки принятия решений по выбору стратегий противодействия распространению ВГВ.

Внедрение результатов работы.

Разработаны методические рекомендации «Количественная оценка влияния параметров мер противодействия на эпидемический процесс гепатита В на основе математического моделирования», предназначенные для гепатологических центров, учреждений Роспотребнадзора России, а также для научно-исследовательских институтов эпидемиологического профиля, утвержденные на заседании Совета по внедрению научных достижений в практику ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России от 25 июля 2013 г., протокол № 24.

Результаты исследований используются в цикле лекций на кафедре инфектологии и вирусологии медико-профилактического факультета последипломного профессионального образования I МГМУ им. И. М. Сеченова (зав. кафедрой академик РАМН, профессор А. Л. Гинцбург).

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены: на научной конференции отдела эпидемиологииII международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники», Польша, 7−15 ноября 2011 г.- I всероссийской конференции с международным участием «Геоинформационные системы в здравоохранении РФ: данные, аналитика, решения», Санкт-Петербург, 26−27 мая 2011; IV Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 26−28 марта 2012 г.- X съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 12−13 апреля 2012 г.-11 всероссийской конференции с международным участием «Геоинформационные системы в здравоохранении РФ: данные, аналитика, решения», Санкт-Петербург, 24−25 мая 2012;

Апробация диссертации состоялась 14 июня 2012 года на научной конференции отдела эпидемиологии ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработана математическая и компьютерная модель эпидемического процесса ГВ, позволяющая проводить вычислительные (компьютерные) эксперименты по изучению процессов распространения дикого и HBsAg-мутантных вариантов «вакцинального бегства» ВГВ на территории Российской Федерации.

2. Разработанная модель эпидемического процесса ГВ позволяет «восстановить» статистическую информацию о заболеваемости ОГВ и оценить количество лиц, переболевших ОГВ (с учетом манифестных и бессимптомных форм) за исследуемый период, а также количество предотвращенных случаев ОГВ в результате проведения комплекса мер противодействия, включающих вакцинацию против ГВ населения.

3. На скорость и интенсивность распространения НВзА§-мутантов ВГВ влияет ряд параметров: величина вероятности их образования у лиц с хроническими формами ГВколичество лиц, переболевших ГВ, обусловленным диким типом вируса и имеющих риск инфицирования HBsAg-мyтaнтными вариантами, а также масштаб вакцинации населения против ГВ (дикого штамма ВГВ);

4. Для предотвращения дальнейшего распространения HBsAg-мyтaнтныx вариантов необходима разработка и применение вакцины нового поколения (обеспечивающей индукцию протективного иммунитета, как против дикого типа, так и HBsAg-мyтaнтныx вариантов ВГВ) в ближайшее десятилетие.

Выводы.

1. Установлено, что в динамике заболеваемости ОГВ в России на фоне вакцинопрофилактики ГВ с 2000 г. отмечается период с высокой скоростью снижения (в среднем 9,82% в год) в 2000;2003 гг. и с низкой скоростью (в среднем 1,24% в год) в 2004;2011 гг. Снижение заболеваемости ОГВ сопровождалось сокращением доли детей среди больных ОГВ, которая составила 1,56% в 2011 г.

2. Определено, что за 1999;2011 г. отмечается относительно стабильный уровень заболеваемости ХГВ и тенденция к снижению уровня носительства ВГВ в России, при этом соотношение уровня носительства ВГВ к показателю заболеваемости ХГВ уменьшилось в 5,8 раз (с 9,8 в 1999 г. до 1,6 в 2011 г.). Доля детей среди ежегодно регистрируемых случаев ХГВ и носительства ВГВ снижалась и не превышала 1,6% в 2011 г.

3. Кумулятивная заболеваемость хроническими формами ГВ за период с 1999 по 2011 гг. в стране составила более 1,3 млн. человек, а суммарное количество зарегистрированных случаев ОГВ в период с 1991 по 2011 гг. составило 623 тыс. человек. Учитывая, что процент формирования хронических форм составляет не более 10% от всех случаев ОГВ, можно констатировать факт многократного превышения бессимптомных форм ОГВ над манифестными.

4. Впервые разработана модель эпидемического процесса ГВ, которая позволяет проводить вычислительные (компьютерные) эксперименты по изучению процессов распространения дикого типа ВГВ и НВзА§-мутантных вариантов «вакцинального» бегства с целью обоснования оптимальных мер противодействия.

5. С помощью разработанной модели получены данные о количестве лиц, переболевших ОГВ за период 1991;2011 гг. в России (6,3 млн. человек с учетом манифестных и бессимптомных форм), и о количестве предотвращенных случаев ОГВ (4 млн. человек) в результате проведения комплекса профилактических мер, включающих вакцинацию.

6. Вычислительные эксперименты показали, что в настоящее время происходит «накопление потенциала» для распространения НВзА§-мутантных вариантов ВГВ на территории России: показатель заболеваемости ОГВ, вызванный мутантными вариантами будет находиться на низком уровне и иметь незначительный рост на протяжении более 40−50 лет, после чего возможен выраженный подъем и пик заболеваемости ОГВ.

7. На основании результатов вычислительных экспериментов установлено, что увеличение вероятности образования мутантных вариантов ВГВ у лиц с хроническими формами инфекции — у (1)и количества лиц, переболевших гепатитом, вызванным диким типом вируса и имеющих риск инфицирования HBsAg-мyтaнтными вариантами — ZR1, приводит к интенсификации распространения мутантов. Установлено, что увеличение охвата вакцинацией населения против дикого штамма ВГВ может привести к ускорению распространения мутантных вариантов вируса.

Заключение

.

Эпидемиологическая ситуация по ГВ в Российской Федерации за 20-летний период (с 1991 по 2011 гг.) претерпела существенные изменения. С 1991 г. вплоть до 1999 г. наблюдался рост показателей заболеваемости ОГВ, что было обусловлено неблагоприятной социально-экономической ситуацией в стране и, прежде всего, широким распространением среди населения наркотических препаратов инъекционного потребления и высокой распространенностью рискованного сексуального поведения преимущественно среди лиц трудоспособного возраста. С 2000 г. в России наметилась тенденция к снижению показателей заболеваемости ОГВ, которая продолжается до настоящего времени, что явилось результатом проведения комплекса противоэпидемических и профилактических мероприятий, направленных на предупреждение распространения ВГВ.

На фоне благоприятной тенденции к снижению показателей заболеваемости ОГВ сохраняется высокий стабильный уровень показателей заболеваемости ХГВ в России. Общее количество выявленных хронических источников ВГВ-инфекции в стране с 1999 по 2011 гг., определяемое по данным официальной статистики (сумма кумулятивной заболеваемости ХГВ и уровня носительства ВГВ), составило более 1,3 млн. человек. При этом, больные хроническими формами ГВ, у которых в большинстве случаев инфекция протекает без выраженных клинических проявлений заболевания, часто остаются невыявленными в течение длительного времени, представляя эпидемиологическую опасность как скрытые источники ВГВ [28,55,66].

При хронических формах ГВ, длительность которых исчисляется годами и десятилетиями, высокая репликативная активность вируса способствует накоплению мутантов в организме больного, которые могут сосуществовать с диким типом ВГВ. Некоторые из этих мутантов могут получать селективное преимущество в условиях, когда иммунологические реакции направлены на уничтожение дикого типа ВГВ [107]. Поэтому в организме лиц, вакцинированных против ГВ, в случае контакта с источником заражения HBsAg-мутантом, создаются оптимальные условия для отбора мутантных вариантов «вакцинального бегства».

По данным публикаций наиболее значимыми вариантами ВГВ по S-гену являются мутации G145R, К141Е, T131I и инсерсия трех аминокислотных остатков в позиции 124 в связи с существенным нарушением антигенной структуры HBsAg [37,151]. По данным научной литературы, замена G145R тесно ассоциирована с D-генотипом [91,107,165,166], который доминирует на территории Российской Федерации. Учитывая этот факт, можно говорить о вероятном риске распространения вышеназванного мутантного варианта на территории России. Существенное значение в снижении заболеваемости ОГВ в России оказала реализация программы вакцинопрофилактики ГВ и дополнительной иммунизации в 2006;2011 гг. в рамках Национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения [46]. Однако, проведенные отечественные исследования показали, что применяемые в настоящее время вакцины против ГВ практически не способствуют синтезу антител против мутации G145R [12].

По мнению ученых вакцинация может привести к ускоренному распространению HBsAg-мутантных вариантов «вакцинального бегства» [37,114,170].

Проблема распространения HBsAg-мутантных вариантов становится все более актуальной для практического здравоохранения России. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные о распространенности мутантных вариантов HBsAg на территории страны. Для оценки потенциальной эпидемиологической опасности мутантов, в том числе HBsAg-мутантных вариантов «вакцинального бегства», необходимы специальные долгосрочные исследования. Между тем, математическое моделирование эпидемического процесса ГВ, основанное на теории «Эпиддинамики», позволяет провести опережающие прогнозно-аналитические исследования и установить численные закономерности процессов распространения ВГВ, в том числе.

HBsAg-мутантных вариантов «вакцинального бегства» и наметить пути их эффективной профилактики.

Создание математической и компьютерной модели эпидемического процесса ГВ основано на данных научной литературы о современных представлениях клиники и эпидемиологии ГВ, а также на результатах ретроспективного эпидемиологического анализа заболеваемости ГВ, структуры путей передачи возбудителя и достигнутых масштабов вакцинопрофилактики ГВ среди населения Российской Федерации.

В связи с тем, что инфекционный процесс ГВ у детей имеет свои особенности течения, а также в соответствии с незначительной долей детей в общей структуре заболеваемости ГВ (по результатами ретроспективного анализа официальных статистических данных по заболеваемости ГВ) была определена задача разработки модели, описывающей проявления эпидемического процесса ГВ среди взрослого населения России.

Разработка модели эпидемического процесса ГВ проводилась в два этапа. На первом этапе была разработана модель распространения «дикого» штамма ВГВ. Второй этап включал модификацию и расширение с целью изучения процессов распространения, как дикого штамма, так и HBsAg-мутантных вариантов «вакцинального бегства».

Модель эпидемического процесса ГВ представляет собой совокупность теоретической модели эпидемического процесса ГВ, математической модели и ее адекватной компьютерной реализации, и является научным инструментарием для решения поставленных эпидемиологических задач.

В результате анализа и обобщения теоретических представлений об эпидемиологии и клиническом течении ГВ была предложена теоретическая модель ГВ (среди лиц, старше 14 лет) с последовательностью стадий-состояний SEI3RF2, где S — состояние восприимчивости к ВГВ лиц из группы рискаЕ — стадия инкубацииII — стадия острого ГВ- 111 — стадия ХГВ- 112 — стадия носительства ВГВR- стадия реконвалесценцииFl 1, F12 -финальная стадия хронических форм ГВ (развитие фиброза, прогрессирование.

ХГВ в цирроз, ГЦК). Модель эпидемического процесса ГВ разрабатывается на основе распределенной модели развития инфекционного процесса ГВ с учетом действующих путей и факторов передачи возбудителя от источников инфекции к восприимчивым лицам. Математическая модель развития эпидемического процесса ГВ описывается сложной системой интегро-дифференциальных уравнений в частных производных с начальными и граничными условиями. Реализация математической модели эпидемического процесса ГВ в виде компьютерной программы «HBV-escapemut» осуществлена с помощью технологии компьютерного моделирования «EpidMod for Windows» (Б.В.Боев), разработанной в НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи.

Проверка адекватности модели является очень важным этапом при разработке модели. Адекватность разработанной модели определяется с помощью процедуры идентификации параметров модели из условий наилучшего совпадения расчетных данных с фактическими. В качестве фактических данных взяты все случаи заболеваемости ОГВ (с учетом манифестных и бессимптомных форм) среди лиц, старше 14 лет в России. Для этой цели требовалось провести «восстановление» статистических данных о заболеваемости ОГВ на основании различных гипотез: о 10%, 20%, 40% манифестных форм ОГВ и 1%, 5% и 10% формирования хронических форм ГВ. Для обоснования и выбора гипотезы для дальнейших исследований были проведены расчеты с помощью разработанной модели, целью которых был поиск соотношения манифестных форм ОГВ к бессимптомным, при которых расчетное (модельное) количество случаев ХГВ и носительства ВГВ наиболее близки к исходным статистическим данным. По результатам расчетов была принята гипотеза о 10% доле манифестных форм ОГВ, и 10% формирования хронических форм от всех случаев ОГВ.

Процедура идентификации параметров модели проводилась путем варьирования параметров модели: A.(t) — средней частоты передачи возбудителя, приводящей к заражению диким типом ВГВ от источников инфекцииа — начальной доли восприимчивых лиц (группы риска среди населения территории старше 14 лет) к заражению ВГВvacd (t) — функции вакцинации с учетом иммунологической эффективности вакцинации (варьирование темпа и объема вакцинации) и Ld (t) — функции, описывающей воздействие на пути и факторы передачи возбудителя. Адекватность модели определялась по вычисленному значению средне-квадратичного отклонения расчетных (модельных) и фактических («восстановленных» статистических) данных, которое составило 17%, что позволило проводить дальнейшие прогнозно-аналитические расчеты.

С помощью разработанной модели получены данные о количестве лиц, переболевших ОГВ, лиц с хроническими формами ГВ, и о количестве предотвращенных случаев ОГВ в результате проведения комплекса профилактических мер, включающих вакцинацию за период 1991;2011 гг. в России.

Следующий этап прогнозно-аналитических исследований был связан с изучением особенностей распространения мутантных вариантов «вакцинального бегства».

Первая группа прогнозных сценариев была составлена для проведения вычислительных экспериментов по изучению влияния на динамику распространения мутантных вариантов «вакцинального бегства» следующих параметров: v (t) — вероятности образования мутантных вариантов «вакцинального бегства» (у лиц с хроническими формами ГВ) и ZR1 -количества лиц, переболевших ГВ, обусловленным диким типом и имеющих риск инфицирования HBsAg-мутантным вариантом ВГВ.

Вычислительные эксперименты показали, что в настоящее время происходит «накопление потенциала» для распространения HBsAg-мутантных вариантов ВГВ на территории России: показатель заболеваемости ОГВ, вызванный мутантными вариантами будет находиться на низком уровне и иметь незначительный рост на протяжении более 40−50 лет, после чего возможен выраженный подъем и пик заболеваемости ОГВ. Также, на основании результатов вычислительных экспериментов установлено, что увеличение вероятности образования мутантных вариантов ВГВ у лиц с хроническими формами инфекции — у^) и количества лиц, переболевших гепатитом, вызванным диким типом вируса и имеющих риск инфицирования HBsAg-мyтaнтными вариантами — ХК1, приводит к интенсификации распространения мутантов.

Следующая группа прогнозных сценариев была составлена с целью оценки степени влияния масштабов вакцинации против ГВ, вызванного «диким» штаммом вируса, на скорость и интенсивность распространения мутантных вариантов ВГВ «вакцинального бегства». Установлено, что увеличение охвата вакцинацией населения против ГВ, вызванного «диким» штаммом ВГВ, может привести к ускорению распространения мутантных вариантов вируса. Результаты прогнозирования также обосновывают необходимость в разработке рекомбинантных вакцин нового поколения, обеспечивающих индукцию протективного иммунитета, как против дикого типа, так и НВзА§-мутантных вариантов ВГВ для предупреждения их распространения.

На заключительном этапе вычислительных экспериментов установлено, что для предотвращения дальнейшего распространения HBsAg-мутантных вариантов требуются усилия, направленные на снижение средней частоты передачи возбудителя, что на практике соответствует усилению воздействия мер, направленных в первую очередь на ведущие пути передачи ВГВ (парентеральное введение наркотиков и половой путь). К сожалению, существуют большие сложности при реализации этих мероприятий, поэтому, основные надежды возлагаются на разработку и применение вакцины нового поколения, обеспечивающей индукцию протективного иммунитета, как против дикого типа, так и HBsAg-мyтaнтныx вариантов ВГВ для предупреждения их распространения.

Кроме того, в условиях появления и распространения мутантных вариантов ВГВ особую важность приобретает скрининг и мониторинг биологических свойств возбудителей с определением молекулярно-генетических характеристик выделенных вирусов и надзор за их распространением во всех регионах Российской Федерации. Существенное значение представляет повышение качества серологической диагностики ГВ за счет разработки и широкого внедрения высокочувствительных и специфичных тест-систем, позволяющих расширить спектр выявляемых мутантных вариантов ВГВ.

Результаты диссертационной работы планируется использовать в составе специализированной компьютерной системы «ЭпидМод+ГИС» для оперативного анализа и прогноза процессов распространения социально-значимых инфекционных заболеваний, в том числе вирусных гепатитов. Система основана на интеграции знаний по эпидемиологии, прикладной математике, ГИС-технологиям и состоит из основных функциональных элементов: 1) информационно-аналитического модуля- 2) модуля моделирования и прогнозирования- 3) модуля визуализации результатов анализа и прогнозирования в ГИС-приложении.

Таким образом, применение компьютерных технологий при изучении эпидемического процесса ГВ является одним из перспективных направлений эпидемиологических исследований. Разработанная модель эпидемического процесса ГВ как часть перспективной компьютерной системы «ЭпидМод+ГИС» является современной технологией для поддержки принятия решений по выбору стратегий противодействия распространению ВГВ, которая может быть использована в информационно-аналитической части системы эпидемиологического надзора за ГВ на территории Российской Федерации.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.288 с.
  2. В.Г., Семененко Т. А., Никитина Г. Ю., Годков М. А., Скворцов C.B. Эпидемиология гепатитов В и С в лечебно-профилактических учреждениях.- М.: ООО «Издательский дом „Бионика“, 2013.-216с.
  3. E.H. Сравнительная эпидемиологическая характеристика некоторых инфекций, возбудители которых передаются половым путем.: дисс.. канд. мед. наук: 14.02.02 / E.H. Алешина-М., 2006.-151с.
  4. А.Д. Гепатит В.-Новосибирск, 2006.-128 с.
  5. P.M., Мей P.M. Инфекционные болезни человека. Динамика и контроль: Пер. с англ.- М.: Мир, „Научный мир“, 2004. 784 с.
  6. Т.В., Антонов M. М., Барановская В. Б., Лиознов Д. А. Сестринское дело при инфекционных болезнях с курсом ВИЧ-инфекции и эпидемиологии// ГЭОТАР-Медиа.-Москва.- 2011.- С. 406−423.
  7. З.Г., Филатова А. Л., Крель П. Е., Абдурахманов Д. Т. Латентная HBV инфекция при аутоиммунном гепатите: вариантная форма аутоиммунного гепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрактологии. — 2003. — N2. — С. 17−21.
  8. A.A. Современная эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов, А и В.: дисс. .докт. мед. наук //А. А. Асратян.- М., 1997, 345 с.
  9. А.И., Коноплева М. В., Эльгорт Д. А. и др. Алгоритм серологического поиска и оценка распространенности серологическизначимых HBsAg-мутаций у носителей вируса гепатита В // ЖМЭИ. -2007 .№ 6 С.30−37.
  10. М.С., Михайлов М. И. вирусные гепатиты: Энциклопедический словарь. 2-е изд., переаб и доп. — М.: Аминпресс, 1999. — 304 с.
  11. О.В. Проблемы прогнозирования в эпидемиологии. М.: Знание, 1971.-48 с.
  12. О.В., Рвачев JI.A. Детерминированные модели эпидемий для территории с транспортной сетью // Кибернетика. 1967. 3.
  13. О.В., Портер Д. Р. Международные и национальные аспекты современной эпидемиологии и микробиологии // Медицина. М. — 1975.-С.450−467.
  14. О.В., Рвачев JT.A. Математика и эпидемиология.-М., „Знание“, 1977, — 63.с.
  15. О.В., Рвачев J1.A., Иванников Ю. Г. Моделирование и прогнозирование эпидемий гриппа для территорий СССР. М.: ИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР. — 1977. — 546. с.
  16. В.Д., Яфаев Р. Х. Эпидемиология // Медицина. М. — 1989. — 416 с.
  17. А.Ф., Новицкий И. Н. Практическая гепатология. Рига: Звайгзне, 1984.-414.
  18. Б. В. Ершов Ф.И. Пути снижения предотвратимой смертности от инфекционных заболеваний// Вестник Российской АМН. М.- 2009. — № 9.-С.3−13.
  19. .В. Система математических моделей эпидемических процессов СПИД-СИГМА // Информатика в эпидемиологии. М.: НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, 1990. С. 83−98.
  20. .В. Современные этапы математического моделирования процессов развития и распространения инфекционных заболеваний // Эпидемиологическая кибернетика: модели, информация, эксперименты. М., 1991, С. 6−13.
  21. .В., Макаров В. В. Эпидемии гриппа и геоинформационные системы» // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Сельскохозяйственные науки. Животноводство. 2005.- № 12. — С. 6−15.
  22. .В., Семенеко Т. А., Бондаренко В. М., Гинцбург A.JI. Актуальные проблемы создания информационно-аналитической системы для оперативного противодействия эпидемиям инфекционных заболеваний // Журнал микробиологии. 2011. — № 6. — С. 37−42.
  23. Н.И. Эпидемиология парентеральных гепатитов В и С.//Журнал «Вирусные гепатиты».-2001. № 6(18).
  24. Вирусные гепатиты в Российской Федерации //Аналитический обзор. -Санкт-Петербург. -2011. Выпуск-8.
  25. А.Л., Боев Б. В. Компьютерное моделирование эпидемий // Журнал «Наука в России». РАН, М., 2005. — № 5. — С. 52−57.
  26. A.C., Смольянинова В.А Выработка поствакцинального иммунитета против гепатита В в условиях ведомственной амбулатории // Проблемы и перспективы современной науки. -2009. Т. 2, № 1.
  27. Инфекционная заболеваемость в субъектах Российской Федерациии за 2011−2012 гг.: Информационный сборник статистических и аналитических материалов. -М. ¡-Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2013.-Ч.2.-100 с.
  28. Н.В., Павроз К. А., Сармометов Е. В., Семериков В. В. и др., Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность вакцинопрофилактики гепатита В в Пермском крае // Биопрепараты. 2010. -№ 3 39.
  29. Л.И., Соболев A.B. Эпидемиологическая характеристика гепатита В в Иркутской области // В кн.: «Гепатит В, С и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики». 1999. — с. 104.
  30. Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Факторы риска и прогноза смертности при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита
  31. B. Русское издание 2009- Том 2, № 1. С. 51−62.
  32. С.Н., Забелин H.H., Самохвалов Е. И., Семенов С. И., и др. Генетическое разнообразие вируса гепатита В на территории Республики Саха (Якутия) // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2008. — № 5 (42).- С. 1015.
  33. С.Н., Заботина Е. Е., Забелин H.H., Кудрявцева E.H. и др. Гетерогенность вируса гепатита В и диагностические возможности современных тест-систем, предназначенных для детекцииНВзА§- // ЖМЭИ. -2012.-№ 1. С.68−75.
  34. С.Н., Самохвалов Е. И., Забелин H.H., Кудрявцева E.H., Семененко Т.А., и др. Проблема диагностического ускользания гепатита В // Вопросы вирусологии.- 2013.- Т. 58, № 2, — С. 4−9.
  35. В.Ф., Русакова Е. В., Шапошников A.A., Иваненко A.B., Кузин
  36. C.Н. «Основы иммунологии, эпидемиологии и профилактики инфекционныхболезней». Учебное пособие для врачей. М.: ЗАО «МП Гигиена», 2007. — С. 255−274.
  37. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. Рук. -М: ГЭОТАР-МЕД.- 2004, -720 с.
  38. М.И., Малинникова Е. Ю., Потемкин И. А., Кожанова Т. В., и др. Эпидемиология вирусных гепатитов// ЖМЭИ.- 2013.- № 1.- С. 78−85.
  39. H.A., Абдурахманов Д. Т., Лопаткина Т. Н. Реактивация хронической HBV-инфекции: причины, профилактика и лечение. //Практикующий врач. 2004. -N 1. — С. 2−5.
  40. Г. Ю., Яковлев В. Н., Семененко Т. А. Актуальность проблемы диагностики и профилактики гепатита В для крупного многопрофильного стационара // Московский медицинский журнал. 2010. — № 12.- С. 97−100.
  41. О мероприятиях, направленных на ликвидацию острого вирусного гепатита В Российской Федерации // Постановление Роспотребнадзора от 30.05.2012 г. № 34.
  42. О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации: Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации Онищенко Г. Г. от 11 марта 2013 г. N 9 г.
  43. Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям: Приказ Минздравсоцразвития России от 31.01.2011 г. № 51 н.
  44. Г. Г. Эпидемиологическое благополучие населения России // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2013.- № 1.- С. 42−51.
  45. К.А., Эпидемиологическая характеристика и специфическая профилактика вирусных гепатитов смешанной этиологии- автореф. дис.. канд. мед. наук: 14.02.02/ Павроз Ксения Андреевна. Пермь, — 2012. -21 с.
  46. Е.А., Синайко Г. А., Роголь Ю. М. Источники инфекции и естественные пути передачи сывороточного гепатиты В // Успехи гепатологии: Сборник научных статей/ Под ред. А. Ф. Блюгера. Рига, 1984.-вып. IX. — С.136−141.
  47. O.E. Оценка гуморального иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В и А- афтореф. дис.. канд. мед. наук: 14.00.30 // Попова Оксана Евгеньевна. Москва,-2004. — 129 с.
  48. О.Н. Половой путь передачи гепатитов В и С и TTV среди групп населения с рискованным сексуальным поведением, дисс.. канд. мед. наук: 14.00.30 // Потятынник О. Н. М., — 2005. — 15I.e.
  49. Практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени // Хронический гепатит В // А.С. Ф. Лок, Б.Дж. МакМахон. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. — Том 4, N2
  50. Рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных хроническим ВГВ., 2010- Материалы 1-го Ежегодного всероссийского Конгресса по инфекционным болезням, 2009. 51с.
  51. Т.А. Современная стратегия вакцинопрофилактики гепатитов, А и В у пациентов с хроническими заболеваниями печени // Журнал «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 2007. — № 5 (36). — с.31−34.
  52. Т.А. Иммунный ответ при вакцинации против гепатита В у лиц с иммунодефицитными состояниями // Эпидемиология и вакцинопрофилактика.-2011. № 1(56) — с.51−59.
  53. Т.А. Хронический гепатит В и проблема персистенции вируса с позиций иммунопатогенеза заболевания // ЖМЭИ. 2009.- № 4 — с.33−39.
  54. Т.А., Ярош Л. В., Баженов А. И., Никитина Г. Ю. и др. Эпидемиологическая оценка распространенности «скрытых» форм и HBsAg-мутантов вируса гепатита В у гематологических больных // Эпидемиология и вакцинопрофилактика -2012. № 6(67) — С. 9−14.
  55. В.В., Апросина З.Г.: Хронический вирусный гепатит., Инфекционные болезни- М.: Медицина, 2004 г.--384 с.
  56. С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. -СПб.: ТЕЗА, 1996.-306с.
  57. А.П., Эльгорт Д. А., Фельдшерова A.A., Баженов А. И., Хац Ю.С., и др. Ключевые мутации ускользания вируса гепатита В: Все еще мутант или новый вирус? // Медицинская иммунология. «Дни иммунологии в СПб-2011». -Т.13,№ 4−5-С. 336−337.
  58. В.Ф. Клиника и диагностика вирусного гепатита В // Вакцинация. № 4(4).- 1999.
  59. В.Ф., Каганов Б. С. Гепатит В: Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1998. — С. 106−132
  60. И.В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.:ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.- 383 с.
  61. И.В., Ясинский A.A., Михайлов М. И., Ершова О. Н., Хухлович П. А. и др. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов. М. -2008.-С. 11−16.
  62. Л.И., Шаргородская Е. П., Калинина О. В. и др. Значение бессимптомных форм гепатитов В и С в современный период // Материалы V Российской конф. «Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». — М., 2007. С 139−140.
  63. Н.И. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В на современном этапе. // Автореф. дисс.. канд. мед. наук: 14.02.02. Шульгина Н. И. -Омск, 2012−23с.
  64. М.В., Беребельс А., Щербакова H.JL, Тюков А. П. Обзор оценок качества моделей прогнозирования // URL: http://www.mtas.ru /bitrix/components/bitrix/forum.interface/showfile.php?fid=6450
  65. Эпидемиологический надзор за гепатитом В: Методические указания МУ 3.1.2792−10. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспортебнадзора, 2011.-47с.
  66. Alexopoulou A., Baltayiannis G., Jammeh S., Waters J., Dourakis S. P., Karayiannis P. Hepatitis В surface with Multiple Mutations in the a determinant in a agammaglobulinemic patient//J. of Clin. Microbiol. 2004. V. 2. P. 2861−2865.
  67. Alfonseca M., Maria T.M.-B., Jose L.T. Mathematical Models for the Analysis Hepatitis В and AIDS Epidemics // SIMULATION. 2000. V. 74, № 4. P. 219−226.
  68. Alhababi F., Sallam T.A., Tong C.Y. The significance of 'anti-HBc only' in the clinical virology laboratory // J ClinVirol. 2003. V. 27 P. 162−169.
  69. Alter M.J. Epidemiology and prevention of hepatitis В // Seminars in liver disease. 2003. V. 23 (1). P. 3916.
  70. Arauz-Ruiz P., Norder H., Robertson B.H., Magnius L.O. Genotype H: a new Amerindian genotype of hepatitis В virus revealed in Central America // J. Gen. Virol. 2002. V. 83 (Pt 8). P. 2059−2073.
  71. Avellon A., Echevarria J.M. Frequency of Hepatitis В Virus 'a' Determinant Variants in Unselected Spanish Chronic Carriers // Journal of Medical Virology. 2006. V. 78. P. 24−36.
  72. Awerkiew S., Daumer M., Reiser M., Wend U.C., et al. W.H. Reactivation of an occult hepatitis B virus escape mutant in an anti-HBs positive, anti-HBc negative lymphoma patient // J Clin Virol. 2007. Vol. 38, N 1. P. 83−86.
  73. Banatvala J.E., Van Damme P. Hepatitis B vaccine — do we need boosters? // J Viral Hepat. 2003. V. 10(1). P. 1−6.
  74. Beasley R.P. Hepatitis B virus: the major etiology of hepatocellular carcinoma //Cancer. 1988 V. 61. P. 1942−1956.
  75. Beasley R.P., Trepo C., Stevens C.E., Szmuness W. The e antigen and vertical transmission of hepatitis B surface antigen // Am J Epidemiol. 1977. V. 105(2). P. 94−98.
  76. Blum H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: molecular biology and clinical significance // Digestion. 1995. V.56 P. 85−95.
  77. Blum H.E., Moradpour D., von Weizsacker F., Wieland S., Peters T., Rasenack J.W.S. Hepatitis B Virusmutanten Klinische Bedeutung // Z Gastroenterol. 1997. V. 5 P. 347−355.
  78. Buddeberg F., Schimmer B.B., Spahn D.R. Transfusion-transmissible infections and transfusion-related immunomodulation // Best Practice & Research. Clinical Anaesthesiology. 2008. V. 22 (3). P. 503−517.
  79. Candotti D., Danso K., Allain J-P. Maternofetal transmission of hepatitis B virus genotype E in Ghana, west Africa // J Gen Virol. 2007. V. 88(Pt 10). P. 26 862 695.
  80. Cariani E., Pelizzari A.M., Rodella A., Gargiulo F., et al. Immune-mediated hepatitis-associated aplastic anemia caused by the emergence of a mutant hepatitis B virus undetectable by standard assays // J. Hepatol. 2007. V. 46(4). P.743−747.
  81. Carman W., Thomas H., Domingo E. Viral genetic variation: hepatitis B virus as a clinical example // Lancet. 1993. V. 341. P. 349−353.
  82. Carman W.F. Infections associated with medical intervention: hepatitis viruses and HGV//Br. Med. Bull. 1998. V. 54. P. 731−748.
  83. Carmann W.F., Korula J., Wallace L., MacPhee R., Mimms L., Decker R. Fulminant reactivation of hepatitis B due to envelope protein mutant that escaped detection by monoclonal HBsAg ELISA//Lancet. 1995. V. 345. P. 1406−1407.
  84. Carman W.F., Trautwein C., van Deursen F.J., et al. Hepatitis B virus envelope variation after transplantation with and without hepatitis B immune globulin prophylaxis//Hepatology. 1996. V. 24. P. 489193.
  85. Carman W.F., Zanetti A.R., Karayiannis P., Waters J., et al. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus // Lancet 1990. V. 336(8711). P. 325−329.
  86. Carman W. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis B virus // J. Viral. Hepat. 1997. V. 4 P. 11−20.
  87. Chang M.H. Breakthrough HBV infection in vaccinated children in Taiwan: surveillance for HBV mutants // Antiviral Therapy. 2010. V. 15. P. 463−469.
  88. Chuang W.L., Omata M., Ehata T., Yokosuka O., Ohto M. Concentrating missense mutations in core gene of hepatitis B virus. Evidence for adaptive mutation in chronic hepatitis B virus infection // Dig Dis Sci 1993. V. 38. P. 594−600.
  89. Colson P., Borentain P., Motte A., Heniy M., et al. Clinical and virological significance of the co-existence of HBsAg and anti-HBs antibodies in hepatitis B chronic carriers // Virology. 2007. V. 10−367(1). P. 30−40.
  90. Custer B., Sullivan S.D., Hazlet T.K., Iloeje U., et al. Global epidemiology of hepatitis B virus. J. Clin. Gastroenterol. 2004. V. 38 (10 Suppl 3). P. 158−168.
  91. Dunn A.E., PetrsR.l. et al. Viral hepatitis B in neonates and infants // Am. J.Med. 1973. V.55. № 6. P.762−771.
  92. Dupuy Y.M., Kostewics E., Alagille D. Hepatitis B in children. Analysis of 80 cases of acute and chronic hepatitis B // J. Pediatr. 1978. V.92, № 1. P. 17−20.
  93. Echevarria, J.M., Avellon A. Hepatitis B virus genetic diversity // J. Med. Virol. 2006. V.78. P. 36−42.
  94. Fairley C.K., Read T.R. Vaccination against sexually transmitted infections // Current Opinion in Infectious Diseases. 2012. V. 25 (1). P. 66−72.
  95. Fattovich G., Bortolotti F., Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors // J. Hepatol. 2008. V.48. P. 335−352.
  96. Feitelson M., Lega L., Guo J., et al. Pathogenesis of posttransfusion viral hepatitis in children with b -thalassemia // Hepatology 1994. V. 19. P. 558−568.
  97. Feitelson M.A. Biology of disease. Biology of hepatitis B virus variants// Lab Invest 1994. V. 71. P. 324−349.
  98. FitzSimons D., Francois G., Hall A. et all Long-term efficacy of hepatitis B vaccine, booster policy, and impact of hepatitis B virus mutants // Epub 2005 WHO Geneva. V. 23(32). P. 4158−4166.
  99. Francois G., Kew M., Van Damme P. Mutant hepatitis B viruses: a matter of academic interest only or a problem with far-reaching implications // Vaccine. 2001. V. 19(28−29). P. 3799−815.
  100. Gerlich W.H. Diagnostic problems caused by HBsAg mutants-a consensus report of an expert meeting // Intervirology. 2004. V. 47. P.310−313.
  101. Germer J.J., Charlton M.R., Ishitani M.B., Forehand C.D., Patel R. Characterization of hepatitis B virus surface antigen and polymer-ase mutations in liver transplant recipients pre- and post-transplant // Am J Transplant. 2003. V. 3 P. 743−753.
  102. Hadler S.C., Margolis H., Viral hepatitis. In: Evans AS, editor. Viral infections of humans. Epidemiology and control.// New York: Plenum Medical Book Company, 1998. P. 351−391.
  103. Heerman K.H., Goldmann U., Schwartz W., et al. Large surface proteins of hepatitis B virus containing the pre-s sequence // J.Virol. 1984. Vol.52, № 2. P. 396−402
  104. Hess C., Karayiannis P., Rabiel R., Thomas H.C. Variants of the hepatitis B virus: a diagnostic and vaccine challenge // Viral hepatitis and liver disease. Edizioni Minerva Medica, Turin. 1997. P. 974−976.
  105. Hsu H.Y., Chang M.H., Ni Y.H., Chen H.L. Survey of hepatitis B surface variant infection in children 15 years after a nationwide vaccination programme in Taiwan//Gut. 2004. V. 53 P. 1499−1503.
  106. Iloeje U.H., Yang H.I., Su J. et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load // Gastroenterology. 2006. V. 130. P. 678−686.
  107. Jammeh, S., H. C. Thomas, and P. Karayiannis. 2007. Replicative competence of the T131I, K141E, and G145R surface variants of hepatitis B virus // J. Infect. Dis. V. 196 P. 1010−1013.
  108. Kalinina T., Iwanski A., Will H., Sterneck M. Deficiencyinvirion secretion and decreased stability of the hepatitis B virus immune escape mutant G145R // Hepatology 2003. V. 38 P. 1274−1281.
  109. Kermack W.O., W.G. McKendrick. A contribution to the mathematical theory of epidemics // Proceedings of the Royal Society of London, Series A 115. 1927. P. 700−721.
  110. Kidd-Ljunggren K., Holmberg A., Blackberg J., Lindqvist B. High levels of hepatitis B virus DNA in body fluids from chronic carriers // The Journal of Hospital Infection. 2006. V. 64 (4). P. 352−357.
  111. Kim C.Y., Bissel D.M., Stability of the lipid and protein of hepatitis-associated (Australia) antigen // J. Infect. Dis. 1971. V. 123, N5. P. 470−476.
  112. Kim S.L., Wright T. The clinical significance of hepatitis B mutations // Am J Gastroenterol. 1996 V. 91. P. 1297−1298.
  113. Komas N.P., Vickos U., Hubschen J.M., Bere A., et al. Cross-sectional study of hepatitis B virus infection in rural communities, Central African Republic // BMC Infectious Diseases 2013. V. 13 (1) P. 286.
  114. Komatsu H., Inui A., Sogo T. et all. Hepatitis B surface gene 145 mutant as a minor population in hepatitis B virus carriers // BMC Research Notes. 2012. V.5. P. 22.
  115. Kurbanov F., Tanaka Y., Mizokami M. Geographical and genetic diversity of the human hepatitis B virus // Hepatology Research: the Official Journal of the Japan Society of Hepatology. 2001. V. 40 (1). P. 14−30.
  116. Lada O., Benhamou Y., Poynard T., Thibault V. Coexistence of hepatitis B surface antigen (HBs Ag) and anti-HBs antibodies in chronic hepatitis B virus carriers: influence of «a» determinant variants // J. Virol. 2006. V. 80 (6). P.2968−2975.
  117. Locarnini S. Molecular Virology of Hepatitis B Virus // Seminars in Liver Disease. 2004 V. 24. P. 3−10.
  118. Locarnini S., McMillan J., Bartholomeusz A. The hepatitis B virus and common mutants // Semin Liver Dis. 2003. V. 23 P. 5−20.
  119. Magnius L.O., Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene// Intervirology. 1995. V. 38. P.24−34.
  120. Maynard J.E. Hepatitis B: global importance and need for control// Vaccine. 1990 V. (Suppl). P. 18−20.
  121. Mesenas S.J., Chow W.C., Zhao Y., Lim G.K., Oon C.J., Ng H.S. Wild-type and 'a' epitope variants in chronic hepatitis B virus carriers positive for hepatitis B surface antigen and antibody // J GastroenterolHepatol. 2002. V. 17 P. 148−152.
  122. Milich D.R., Chen M.K., Hughes J.L., Jones J.E. The secreted hepatitis B precore antigen can modulate the immune response to the nucleocapsid: a mechanism for persistence // J Immunol. 1998. V.160. P. 2013−2021.
  123. Moraes M.T., Niel C., Gomes S.A. A polymerase chain reaction based assay to identify genotype F of hepatitis B virus // Braz. J. Med. Biol. Res. 1999. V. 32, № 1. P.45−49.
  124. Muhlbacher A., Weber B., Burgisser P., et al. Multicenter study of a new fully automated HBsAg screening assay with enhanced sensitivity for the detection of HBV mutants // Med. Microbiol, Immunol. 2008. V.197. P. 55−64.
  125. Mulrooney-Cousins P.M., Michalak T.I. Persistent occult hepatitis B virus infection: Experimental findings and clinical inplications // World J. Gastroenterol. 2007. № 13. P. 5682−5686.
  126. Mushahwar I.K., McGrath L.C., Drnec J., Overby L.R. Radioimmunoassay for the detection of hepatitis B e antigen and its antibody. Results of a clinical evaluation // Am J ClinPathol. 1981. V. 76. P. 692−697.
  127. Nowak M.A., Bonhoffer S., Hill A.M., Bohme R., Thomas H.C., McDade H. Viral dynamics in hepatitis B virus infection // ProcNatlAcadSci USA. 1996. V. 93. P. 4398^1402.
  128. Oon C.J., Chen W.N., Goo K.S., Goh K.T. Intra-familial evidence of horizontal transmission of hepatitis B virus surface antigen mutant G145R // J. Infect. 2000. V. 41. P. 260−264.
  129. Oon C.J., Lim G.K., Zhao Y. Significance of the minor i and t determinants of hepatitis B virus in hepatocellular carcinoma // J. Gastroenterol Hepatol. 1998. V.13(12). P. 1237−1240.
  130. Raimondo G., Allain J.P., Brunetto M.R., et all. Statements from the Taorminia expert Meeting on occult hepatitis B virus infection // J. Hepatol. 2008. № 49(4). P. 307−313.
  131. T.R., 3rd, Bhatti A.M. Preventive strategies in chronic liver disease: part I. Alcohol, vaccines, toxic medications and supplements, diet and exercise // Am Fam Physician. 2001. V. 64(9) P. 1555−1560.
  132. Ross, R. An application of the theory of probabilities to the study of a priori pathometry. Part I // Proceedings of the Royal Society of London, Series A 92 P. 1916. 204−230.
  133. Sallie R. Replicative homeostasis: a fundamental mechanism mediatingselective viral replication and escape mutation // Virol. J. 2005. V. 2 P. 10.
  134. Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes // World Journal Gastroenterology 2007. V. 13(1) P. 14−21.
  135. Seddigh-Tonekaaboni S., Lim W.L., Youngey B. Hepatitis B surface antigen variants in vaccines, blood donors and an interferon-treated patients // J. Viral. Hepat. 2001. V.2. P.154−158.
  136. Seddigh-Tonekaboni S., Waters J.A., Jeffers S., Gehrke R., et al. Effect of variation in the common 'a' determinant on the antigenicity of hepatitis B surface antigen // J. Med. Virol. 2000. V. 60. P. 113−121.
  137. Sheldon J., Soriano V. Hepatitis B virus escape mutants induced by antiviral therapy// J. Antimicrob. Chemother. 2008. V. 61. P. 766−768.
  138. Shepard C.W., Simard E.P., Finelli L., Fiore A.E., Bell B.P. Hepatitis B Virus Infection: Epidemiology and Vaccination // Epidemiologic Reviews. 2006. V.28, № l.P. 112−125.
  139. Shi Z., Yang Y., Wang H., Ma L., Schreiber A., et al. Breastfeeding of Newborns by Mothers Carrying Hepatitis B Virus: A Meta-analysis and Systematic Review // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine. 2011. V. 165 (9). P. 837−846.
  140. Stuyver L., De Gendt S., Van Geyt C., et al. A new genotype of hepatitis B virus: complete genome and phylogenetic relatedness // J. Gen. Virol. 2000. V. 81, (Pt 1). P. 67−74.
  141. Shoujun Z., Zhiyi X., Ying L. A mathematical model of hepatitis B virus transmission and its application for vaccination strategy in China // International Journal of Epidemiology 2000. V. 29, № 4. P. 744−752.
  142. Song B.C., Kim S.H., Kim H., Ying Y.H., et al. Prevalence ofnaturally occurring surface antigen variants of hepatitis B virus in Korean patients infected chronically // J Med Virol. 2005. V. 76 P. 194−202.
  143. Tabor E. Infections by hepatitis B surface antigen gene mutants in Europe and North America// J. Med. Virol. 2006. V. 78. P. 43−47.
  144. Thakur V., Kazim S.N., Guptan R.C., Malhotra V., Sarin S.K. Molecular epidemiology and transmission of hepatitis B virus in close family contacts of HBV-related chronic liver disease patients // J Med Virol. 2003. V. 70(4). P. 520−528.
  145. Valsamakis A. Molecular testing in the diagnosis and management of chronic hepatitis B // Clin.Microbiol.Rev. 2007. V.20, № 3. P. 426−439.
  146. Wang J., Chenivesse X., Henglein B., Brechot C. Hepattitis B virus integration in a cyclin A gene in a hepatocellular carcinoma DNA through a viral 11-base-pair direct repeat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. V. 81, № 17. P. 5350−5354/
  147. Waters, J.A., Kennedy M., Voett P., Hauser P., Petre J., Carman W., Thomas H.C. Loss of the common «a» determinant of hepatitis B surface antigen by a vaccine-induced escape mutant // J. Clin. Investig. 1992. V. 90 P. 2543−2547.
  148. Weber B. Genetic variability of the S gene of hepatitis B virus: clinical and diagnostic impact // J. Clin. Virol. 2005. V. 32. P. 102−112.
  149. Weber B. The diagnostic and clinical impact of the genetic variability of the S (surface) gene of hepatitis B virus // J. Lab. Med. 2004. V. 28−1. P. 56−69.
  150. Weber B. The isolated anti-HBc reactivity: new developments // J. Lab. Med. 2002. V. 26. P. 451−458.
  151. WHO, Fact sheet № 204, 2012.
  152. Wieland S.F., Chisari F.V. Stealth and cunning: hepatitis B and hepatitis C viruses//JVirol. 2005. V. 79. P. 9369−9380.
  153. Wilson J.N., Nokes D.J., Carman W.F., Predictions of the emergence of vaccine-resistant hepatitis B in the Gambia using a mathematical model // Epidemiological Infection. 2000. V. 124 P. 295−307.
  154. Zanetti A.R., Tanzi E., Manzillo G., Maio G., Sbreglia C., Caporaso N., Thomas H., Zuckerman A.J. Hepatitis B variant in Europe // Lancet. 1988. V. 2. P. 1132−1133.
  155. Zhang, S. Y., Gu H. X., Li D., Yang S. F., Zhong Z. H., Li X. K., Jin X. Association of leukocyte antigen polymorphism with hepatitis B virus infection and genotypes // Jpn. J. Infect. 2006. Dis. V. 59 P. 353−357.
  156. Zuckerman A.J. Effect of hepatitis B virus mutants on efficacy of vaccination // Lancet. 2000. V. 355(9213) P. 1382−1384.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?