Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Нейрохимические механизмы церебральных патологий: нитрергическая и протеолитическая системы

Диссертация: Нейрохимические механизмы церебральных патологий: нитрергическая и протеолитическая системы
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Продолжительные и эмоционально-болевые формы стресса связаны со структурно-функциональными изменениями в ЦНС. Например, хронический стресс индуцирует атрофию дендритов пирамидальных нейронов поля САЗ гиппокампа (Magarinos and McEwen, 1995), подавляет нейрогенез в зубчатой фасции (Fuchs and Flugge, 1998; Gould and Tanapat, 1999) и приводит к уменьшению объема гиппокампа (Czeh et al., 2001; van der… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. ОБЗОР ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ НИТРЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ЕЕ РОЛЬ В ЦНС
    • 1. 1. Изоформы Ж)-синтазы
    • 1. 2. Структура Ж)-синтаз
    • 1. 3. Локализация изоформ КОС
    • 1. 4. Реакции N0 с биологичекими молекулами
    • 1. 5. Физиологические функции N0 в ЦНС
  • ПРОТЕОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ЕЕ РОЛЬ В ЦНС
    • 1. 6. Каспазы, структура и функции
    • 1. 7. Регуляция активности каспаз
    • 1. 8. Пути активации каспаз при апоптозе
    • 1. 9. Физиологические функции каспазы-3 в мозге
    • 1. 10. Калпаин, структура и локализация в ЦНС
    • 1. 11. Регуляция активности калпаина
    • 1. 12. Физиологические функции калпаина в ЦНС
    • 1. 13. Участие калпаина в патологических процессах в ЦНС
    • 1. 14. Катепсины, структура и регуляция активности
    • 1. 15. Физиологические функции катепсинов в ЦНС
    • 1. 16. Участие катепсина В в патологических процессах в ЦНС
  • ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НИТРЕРГИЧЕСКОЙ И ПРОТЕОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМ В
  • МЕХАНИЗМАХ ГИБЕЛИ КЛЕТОК
    • 1. 17. Некротическая гибель клеток
    • 1. 18. Апоптотическая гибель клеток
    • 1. 19. Окслительный/нитрозативный стресс в гибели клеток
    • 1. 20. Изменение проницаемости лизосом в механизмах гибели клеток
    • 1. 21. N0 как ингибитор клеточной гибели
  • НИТРЕРГИЧЕСКАЯ И ПРОТЕОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМЫ ПРИ
  • ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ПАТОЛОГИЯХ
    • 1. 22. Ишемия мозга
    • 1. 23. Болезнь Альцгеймера
    • 1. 24. Эпилепсия
    • 1. 25. Гибернация
    • 1. 26. Стресс
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Клинический материал и сопутствующие методы
    • 2. 2. Работа с различными видами культур клеток и ткани мозга
    • 2. 3. Работа с лабораторными животными
      • 2. 3. 1. Моделирование ишемического воздействия
      • 2. 3. 2. Моделирование нейродегенерации
      • 2. 3. 3. Модель судорожной активности
      • 2. 3. 4. Гибернационный цикл
      • 2. 3. 5. Модели стрессорных воздействий
    • 2. 4. Получение гомогенатов ткани мозга
    • 2. 5. Биохимические и молекулярно-биологические методы исследования
    • 2. 6. Гистологические методы исследования
    • 2. 7. Статистическая обработка данных
  • Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Нитрергическая система, модуляция цистеиновых протеаз и иммунный ответ в СМЖ больных после инсульта
    • 3. 2. Нитрергическая система, иммунный ответ и активность нейропротеаз после фокальной ишемии мозга у крыс
    • 3. 3. Продукция оксида азота и гибель клеток при моделировании ишемии на нейроглиальных и органотипических культурах
    • 3. 4. Активность КОС и интенсивность окислительного стресса в мозге крыс после ГИМ, введения АР64А и фрагмента (25−35) Р-амилоидного пептида
    • 3. 5. Исследование соотношения активности Ж) С и каспазы-3 при эпилепсии
    • 3. 6. Влияние различных типов стресса на состояние нитрергической и протеолитической систем мозга
    • 3. 7. Исследование активности Ж) С и каспазы-3 на разных стадиях гибернационного цикла

Нейрохимические механизмы церебральных патологий: нитрергическая и протеолитическая системы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы.

Исследование механизмов церебральных патологий продолжает оставаться актуальной задачей, без решения которой невозможно патогенетическое обоснование лечебных мероприятий. К важнейшим системам, нарушения которых играют существенную роль в патогенезе практически всех церебральных патологий, относятся система оксида азота (N0) и протеолитические системы. Несмотря на различия в функциях, обе системы принимают участие как в нормальной пластичности мозга, обеспечивая динамическое равновесие сигнальных и модифицирующих белки стимулов, так и в механизмах патологических изменений в ЦНС при нейродегенеративных заболеваниях и других патологиях мозга.

Функционирование нитрергической системы в мозге при физиологических условиях обеспечивают две Са2+/кальмодулин-зависимые изоформы NO-синтазы, которые присутствуют в эндотелиальных клетках (эЖ)С, III тип NOC) и нейронах (hNOC, I тип NOC). N0, генерируемый 3N0C, необходим для контроля мозгового кровотока, тогда как NO синтезируемый hNOC функционирует также как нейротрансмиттер, модулирует нейроэндокринные функции, память и поведение (Szabo, 1996; Guix et al., 2005). При различных патологических условиях, включая нейродегенеративные заболевания и ишемию мозга, большие количества NO синтезируются индуцибельной NOC (hNOC, II тип NOC), экспрессия которой повышается в ответ на локальное усиление биосинтеза провоспалительных цитокинов и связана с повреждающим действием N0. Экспрессия hNOC выявлена в инфилырующих мозг фагоцитах, эндотелии сосудов и глиальных клетках — астроцитах, олигодендроцитах и микроглии (Bachschmid et al., 2005; Moneada and Bolanos, 2006).

Среди основных групп протеаз, регулирующих физиологические функции в головном мозге, выделяют группу цистеиновых протеаз, к которой относятся три семейства — каспазы, калпаина и папаина (Chwieralski et al., 2006). Протеазы этой группы присутствуют во всех типах клеток ЦНС, локализуются в различных компартментах клетки и принимают участие в расщеплении разнообразных субстратов при физиологических стимулах и в процессе повреждения и гибели клеток. К важнейшим цистеиновым протеазам из этих семейств относятся каспаза-3, калпаин и катепсин В.

Согласно одной из классификаций, каспазы, расщепляющие пептидную связь у остатка аспартата в белках, подразделяют на активаторные, провоспалительные и эффекторные (Liu et al., 1996; Orth et al., 1996; Muzio et al., 1997; Thornberry et al., 1997). Каспаза-3 относится к эффекторным каспазам и ее считают фактором терминальной стадии апоптотической гибели нервных и глиальных клеток (Nunez, 1998, Yuan, Yankner, 2000, Timmer, Salvesen, 2007). Каспаза-3 синтезируется в виде неактивного профермента (32 kDa), в результате протеолитического расщепления которого образуется активная протеаза (12 kDa и 17 kDa). Наряду с апоптотическими функциями, каспаза-3 может принимать участие и в физиологических событиях, например, в регуляции клеточного цикла, пролиферации, дифференцировке, а также пластических перестройках клеток мозга (Cohen, 1997; Concha and Abdel-Meguid, 2002; Гуляева, 2003).

Калпаин — нейтральная цистеиновая протеаза, которая активируется кальцием. В головном мозге экспрессируется две изоформы калпаина ц-калпаин и m-калпаин, каждая из которых состоит из каталитической субъединицы (80 kDa) и регуляторной субъединицы (28 kDa) (Bevers and Neumar, 2008). Повышение внутриклеточной концентрации свободного Са2+ выше пороговой величины, специфичной для каждой изоформы (~1 цМ для fi-калпаина и ~1 шМ для m-калпаина), приводит к связыванию Са2+, конформационным изменениям, аутолизу обеих субъединиц и активации калпаина (Hosfield et al., 1999). В результате кратковременной активации калпаины принимают участие в физиологических функциях, осуществляя частичный протеолиз субстратов, таких как структурные белки, Са2±регулируемые и сигнальные белки (Goll et al., 2003). Однако повышенная активация калпаина наблюдается на ранних этапах экзайтотоксического повреждения нейронов (Siman et al., 1989; Faddis et al., 1997) и задействована в реализации апоптотической гибели клеток (Nath et al., 1996; Squier et al., 1999). В процессе апоптоза и гипоксии-ишемии мозга каспаза-3 может расщеплять эндогенный ингибитор калпаина калпастатин (Blomgren et al., 1999; Wang, 2000). Показано, что калпаин расщепляет профермент и активирует каспазу-3 после воздействия майтотоксина и кислородно-глюкозной депривации (КГД) кортикальных культур (McGinnis, 1999; Malagelada, 2005).

Катепсины — кислые эндопептидазы семейства папаиновых протеаз (Turk et al., 1997). Катепсины локализуются преимущественно в лизосомах, где они принимают участие в деградации белков до аминокислот при кислых значениях рН (Kirschke et al., 1980). Катепсины В и L являются основными лизосомальными цистеиновыми протеазами в ЦНС и экспрессируются как в нейронах, так и в глии (Yamashima, 2000). Различные патологические ситуации, в том числе ишемия мозга, приводят к высвобождению катепсинов в цитоплазму клетки, а избыточная активность этих протеаз вызывает повреждение и гибель клеток (Boya et al., 2003). Катепсин В принимает участие в различных видах клеточной смерти, в частности, влияя на активность других цистеиновых протеиназ, в том числе провоспалительных и эффекторных каспаз (Kingham and Pocock, 2001; Benchoua et al., 2004). Калпаин-катепсиновая гипотеза гибели клетки основывается на том факте, что активированный эксайтотоксичным стимулом калпаин повреждает лизосомы и обеспечивает выход в цитозоль клетки лизосомальных протеаз, включая катепсин В, с последующим расщеплением клеточных белков и гибелью клетки по некротическому пути (Yamashima, 1998; Yamashima, 2003).

Взаимодействие нитрергической и протеолитических систем во многом определяется плейотропными эффектами NO и реактивными формами азота (РФА), которые индуцируют как некротическую, так и апоптотическую J * ' 1} * г / J * dw I «гибель клеток в зависимости от интенсивности токсического воздействия (Bonfoco et al., 1995). NO и пероксинитрит могут индуцировать каспазо-зависимую и/или калпаин-опосредованную клеточную гибель с участием различных механизмов (Zhang et al., 2004; Takadera et al., 2004; Moneada and Balanos, 2006; Kawano et al., 2006; Kosuge et al, 2008). Так NO индуцирует каспазо-опосредованную гибель клеток через высвобождение из митохондрий цитохрома С и активацию каспазы-9, повышение экспрессии р53, активацию митоген-активируемых протеинкиназ и изменение экспрессии белков, регулирующих апоптоз, в том числе из семейства Вс1−2 (Choi et al., 2002; Moneada and Balanos, 2006). NO индуцирует также каспазо-независимую гибель посредством активации калпаина, стимуляции высвобождения возбуждающих аминокислот и активных форм кислорода (АФК), повышения внутриклеточной концентрации ионов кальция и нарушения функционирования митохондрий (Prast and Philippu, 2001; Choi et al., 2002; Moneada and Balanos, 2006). Действие ингибиторов изоформ NOC подтверждает активирующий эффект NO и его производных на калпаин и каспазу-3 (Dingman et al., 2006; Sun et al., 2009).

С другой стороны, присутствие цистеина в активном центре протеаз делает их уязвимыми для NO, поскольку тиолы чувствительны к окислительно-восстановительным модификациям и могут подвергаться S-нитрозилированию. В исследованиях in vivo и in vitro продемонстрирована способность NO нитрозилировать тиолы в активном центре каспаз и ингибировать их протеолитическую активность (Li et al., 1997; Kim et al., 1997, 2000; Rossig et al., 1999; Torok et al., 2002). Также NO ингибирует активность катепсина В, папаина и калпаина через S-нитрозилирование остатков цистеина в активном центре протеаз (Stamler et al., 1992; Venturini et al., 1998; Koh and Tidball, 2000). Считают, что присутствие в клетке Fe-S комплексов является критическим фактором для опосредованного NO S-нитрозилирования in vivo (Kim et al., 1998, 2000). Таким образом, NO может выступать в качестве общей регуляторной молекулы для цистеиновых протеаз.

Воздействие протеаз на нитрергическую систему проявляется в протеолитическом расщеплении изоформ NOC. Известно, что ковалентно модифицированная hNOC подвергается убиквитинилированию и протеосомальной деградации (Bender et al., 2000; Noguchi et al., 2000). Однако и избыточная активация калпаина приводит к расщеплению всех трех изоформ NOC — hNOC, 3NOC и hNOC (Osawa et al., 2003; Копе et al., 2003; Stalker et al., 2005).

Дисрегуляция продукции и/или метаболизма NO и РФА, которая происходит при нитрозативном стрессе, может повлечь за собой модификацию структуры и функций белков, нарушение внутриклеточного сигналлинга, повреждение и гибель клеток. NO реагирует с супероксидным анионом с образованием сильного окислителя пероксинитрита, который участвует в нитровании остатков тирозина в белках (Gow et al., 1996). hNOC и hNOC играют доминирующую роль в образовании нитротирозина в мозге на разных стадиях ишемии и реперфузии (Eliasson et al., 1999; Hirabayashi et al., 2000). Присутствие нитрованных белков и пептидов может активировать иммунную систему и продукцию иммуноглобулинов, специфически распознающих нитротирозин (Ischiropoulos, 2009). Наряду с нитрозативным стресом происходит интенсификация окислительного стресса, который является общим знаменателем для многих церебральных патологий, в том числе ишемии мозга и нейродегенеративных заболеваний (Sayre et al., 2008).

Наличие стимулов, которые ведут к усиленной продукции NO, может быть причиной повреждений нейронов. Примером этого является глутаматная токсичность (Lipton et al., 1993). Показано, что Р-амилоидный пептид (АР) действует синергично с глутаматом, вызывая повреждение нейронов по NO-зависимому пути (Aksenov et al.- 1995; Le et al., 1995; Noda et al., 1999; Yang et al., 1998) и индуцирует окислительный стресс (Miranda et al., 2000; Varadarajan et al., 2000). Однако изменения NOC при болезни.

Альцгеймера (БА) неоднозначны, а имеющиеся на этот счет данные очень противоречивы (Dorheim et al., 1994; Thorns et al., 1998; Tohgi et al., 1998; Tao et al., 1999; Yew et al., 1999; Gargiulo et al., 2000).

Эксайтотоксичность глутамата играет важную роль и в патогенезе эпилепсии. Ранние исследования свидетельствуют о том, что продукция N0 повышается в результате активации hNOC глутаматом после введения пентилентетразола (PTZ) (Endoh et al., 1994; Garthwaite and Boulton, 1995) и инъекции ингибиторов биосинтеза NO снижают чувствительность к индуцированным PTZ судорогам (Kaneko et al., 2002; Itoh et al., 2004). Тем не менее, NO проявляет и антиконвульсантный эффект при судорогах, индуцированных каинатом (Przegalinski et al., 1994), а-гуанидиноглутаровой кислоты (Yokoi et al., 1994) и NMDA (Buisson et al., 1993). На различных моделях судорожной активности было выявлено повышение экспрессии и активности каспазы-3 (Gillardon et al., 1997; Faherty et al., 1999; Ferrer et al., 2000; Henshall et al., 2000), а ингибитор каспазы-3 z-DEVD-fmk снижал индуцированную судорогами гибель нейронов (Henshall et al., 2000; Kondratyev and Gale, 2000). Остается малоизученной проблема взаимодействия нитрергической системы и каспазы-3 в механизмах церебрального повреждения после судорог, индуцированных PTZ.

Механизмы развития стрессорной реакции и ишемического повреждения мозга имеют много общих звеньев. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая задействована в реакции на стресс, является одним из первых физиологических ответов на церебральную ишемию, которая приводит к длительному повышению в крови концентрации глюкокортикоидов (Getz et al., 1981; Olsson, 1990; Fassbender et al., 1994; Johansson et al., 1997). Нейротоксические эффекты стресса связаны также с повышением внеклеточного уровня возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата, модуляцией активности и экспрессией изоформ NOC (Moghaddam, 1993; Olivenza et al., 2000). В научной литературе практически отсутствуют данные о роли цистеиновых протеаз, таких как калпаин, катепсин В и каспаза-3, в нейродегенерации, вызванной хроническим стрессом.

Гибернация является уникальной физиологической адаптацией к изменяющимся условиям окружающей среды. Несмотря на то, что мозговое кровообращение кардинально изменяется на стадиях гибернационного цикла, проявляя схожесть с ишемией/реоксигенацией, повреждения мозга не происходит (Lust et al, 1989; Frerichs et al, 1994; Ma et al, 2005). В мозге гибернирующих животных выявлены сезонные изменения эндогенных регуляторов гибернации, таких как серотонин, катехоламины, нейропептиды и гормоны (Popova et al., 1993; Nurnberger, 1995; Gui et al., 1996), однако исследования роли нитрергической системы в таком природном механизме адаптации практически отсутствуют. Существенное снижение температуры тела, кровообращения в мозге и нейрональной активности во время спячки сопровождается изменениями в микроструктуре нейронов (Popov et al., 1992; von der Ohe et al., 2006). Причем вхождение в спячку сопровождается 50−65% потерей синапсов, не связанной с деградацией синаптических белков, а, как предполагают авторы исследования, связанной с их диссоциацией из синапса в аксон, тело нейрона или дендрит во время вхождения в спячку, их пребыванием там во время спячки и быстрым реструктурированием синапсов во время выхода из спячки (von der Ohe et al., 2007). Однако нейроны, подверженные апоптотической гибели, проявляют ретракцию дендритов похожую, как и у нейронов, гибернирующих животных. В подобные структурные и функциональные изменения как правило вовлечены протеолитические ферменты, а роль каспазы-3 участвующей как в апоптозе, так и в реализации нейрональной пластичности, остается практически не изученной при гибернации.

Таким образом, сравнительное исследование нитрергической и протеолитической систем с использованием моделей церебральных патологий способствует комплексному пониманию механизмов этих патологий на примере взаимодействия ключевых систем, обеспечивающих нейрональную пластичность и ответственных за повреждение и гибель клеток.

Цель работы и основные задачи исследования.

Основной целью данной работы явилось исследование состояния нитрергической системы и системы цистеиновых протеаз при экспериментальных и клинических церебральных патологиях. Для сравнения была использована модель гибернации как модель естественного (сезонного) изменения нейропластичности.

Были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать показатели нитрергической системы, иммунный ответ и модуляцию активности цистеиновых протеаз в спинномозговой жидкости (СМЖ) больных в острый период инсульта.

2. Исследовать показатели нитрергической системы, иммунный ответ и активность цистеиновых протеаз в мозге и СМЖ на модели фокальной ишемии мозга у крыс.

3. Исследовать продукцию метаболитов NO и интенсивность гибели клеток в нейроглиальных культурах и переживающих срезах мозга крыс на модели кислородно-глюкозной депривации (ишемия/реоксигенация).

4. Исследовать влияние окислительного стресса на активность NOC на модели фокальной или глобальной ишемии мозга, после введения нейротоксина AF64A, после введения Р-амилоидного пептида (25−35), а также при непосредственном действии окислителей in vitro.

5. Исследовать соотношение активности NOC и активности каспазы-3 при физиологических состояниях (гибернационный цикл) и патологических воздействиях (PTZ-индуцированные судороги).

6. Исследовать состояние нитрергической и протеолитической систем на различных моделях стресса.

Научная новизна.

В работе впервые проведено систематическое исследование биохимических показателей, характеризующих состояние нитрергической и протеолитической систем мозга при моделировании различных патологических процессов, а также с использованием клинического материала.

У больных впервые выявлено появление активности NOC в СМЖ в острый период после ишемического и геморрагического типов инсульта, а также увеличение иммунной реакции на нитрованные белки в этот период.

Впервые показана способность СМЖ контрольной группы пациентов модулировать активность цистеиновых протеаз — калпаина, каспазы-3 и катепсина В, тогда как для СМЖ больных после инсульта выявлены существенные изменения в степени активации или ингибирования протеаз.

На моделях постреанимационной патологии и болезни Альцгеймера (введение холинотоксина AF64A) впервые продемонстрировано, что усиление окислительного стресса сопровождается снижением активности NOC, а в экспериментах in vitro впервые установлено, что окислители вызывают дозозависимое ингибирование активности NOC в гомогенатах коры больших полушарий.

Установлено, что разные типы стресса оказывают разнонаправленное влияние на активность NOC. Более интенсивный стресс, хронический эмоционально-болевой стресс, способствует снижению активности NOC в коре больших полушарий и мозжечке крыс, тогда как умеренный вариант, такой как ранняя социальная изоляция, приводит к активации NOC в отделах мозга цыплят и в коре мозга и гиппокампе крыс.

Впервые обнаружена активация катепсина В и ингибирование активности калпаина и каспазы-3 в коре мозга и гиппокампе крыс в результате хронического эмоционально-болевого стресса.

Впервые удалось выявить секрецию катепсина В нейроглиальными и глиальными культурами мозжечка крысы при метаболическом стрессе, индуцированном заменой культуральной среды на солевой раствор.

Впервые установлено, что при кислых значениях рН катепсин В проявляет способность расщеплять субстрат каспазы-3.

При различных функциональных состояниях мозга в гибернационном цикле сусликов впервые обнаружена активация N00 и каспазы-3 на разных стадиях цикла, а именно на стадии пробуждения и на стадии спячки соответственно.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные в настоящей работе результаты расширяют представление о возможной связи между генерацией оксида азота и свободнорадикальными механизмами развития постреанимационной патологии и холинергической нейродегенерации, вызванной введением холинотоксина АР64А или РА (25−35).

Ингибирование активности N00 активными формами кислорода и/или продуктами свободнорадикального окисления обусловливает непреходящую актуальность применения антиоксидантной терапии для предотвращения повреждающего действия свободнорадикального окисления и создания дефицита N0 в мозге.

Появление иммуноглобулинов в поврежденных ишемией участках мозга, а также наличие иммунной реакции на продукты нитрозативного стресса, индуцированного инсультом, расширяют представление о системах организма, задействованных в механизмах этой патологии, а также ставят вопрос о способах терапевтического воздействия, которые включают в том числе и коррекцию иммуного ответа.

Выявленные в настоящем исследовании перекрестные эффекты ингибиторов цистеиновых протеаз, играющих ключевую роль в развитии церебральных патологий, характеризуют применение ингибиторов в клинической области достаточно проблематичным и предопределяют, наряду с получением более специфических ингибиторов, масштабную проверку их селективности.

Положения выносимые на защиту.

1. Изменения состояния нитрергической и протеолитической систем при церебральных патологиях и их моделировании на животных отражают участие этих систем в патогенезе (в т.ч. нейродегенерации) и адаптивном ответе мозга. Регион-специфичная и постадийная модуляция продукции N0, активности NOC и цистеиновых протеаз в мозге происходит при нейродегенерации, вызванной ишемией, судорожной активностью, введением холинотоксина AF64A, Р-амилоидного пептида, а также при стрессорных воздействия различного типа и интенсивности, сезонной нейропластичности — гибернации.

2. Степень деструктивных последствий в острый период инсульта определяется типом инсульта, участием и взаимодействием нитрергической, протеолитической и иммунной систем. Развитие нитрозативного стресса в мозге сопровождается индукцией иммунного ответа, появлением аутоантител к нитрованным белкам и изменением соотношения активаторов/ингибиторов цистеиновых протеаз в ликворе.

3. Ацидоз (в частности, при ишемии) приводит к расширению субстратной специфичности катепсина В мозга (появлению способности расщеплять субстраты каспазы-3), а метаболический стресс стимулирует секрецию катепсина В из нейронов и глии.

Апробация работы.

Основные результаты диссертации доложены на 1-м региональном конгрессе FAONS (Патайя, 1996), 1-м Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996), XXXIII Международном конгрессе физиологических обществ (Санкт-Петербург, 1997), 12-м съезде Европейского нейрохимического общества (Санкт-Петербург, 1998), конференции «Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 1999), XXX.

Всероссийском Совещании по проблемам высшей нервной деятельности (Санкт-Петербург, 2000), 15, 17 Съездах Европейского нейрохимического общества «Достижения в изучении молекулярных механизмов неврологических заболеваний» (Варшава, 2003; Саламанка, 2007), Х1Х-ХХ1 Съездах Физиологического общества им. И. П. Павлова при РАН (Екатеринбург, 2004; Москва, 2007; Калуга, 2010), I Съезде РНО «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005), 20 Съезде Международного нейрохимического общества (Инсбрук, 2005), 6 и 7 Европейских Форумах по нейронаукам (Женева, 2008; Амстердам, 2010) и апробированы на межлабораторной конференции ИВНДиНФ РАН.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 26 статей, из них 7 в международных изданиях.

184 ВЫВОДЫ.

1. Изменения в нитрергической, протеолитической и иммунной системах мозга в остром периоде после инсульта зависят от типа и тяжести инсульта. Развитие нитрозативного стресса в мозге сопровождается индукцией иммунного ответа, появлением аутоантител к модифицированным нитрованием белкам и изменением соотношения активаторов/ингибиторов цистеиновых протеаз в СМЖ. Спинномозговая жидкость модулирует активность цистеиновых протеаз — калпаина, каспазы-3 и катепсина В, однако степень активации или ингибирования изменяются в острый период после инсульта и отрицательно коррелирует с активностью N00.

2. В ранний период после фокальной ишемии мозга у крыс снижается активность и экспрессия N00, повышается содержание метаболитов оксида азота и увеличивается уровень иммуноглобулинов в ишемическом полушарии мозга, а также связывание нитрованного БСА в СМЖ.

3. В зависимости от вида нейроглиальных культур и длительности воздействия продукция метаболитов оксида азота возрастает или снижается в ишемический период, остается на высоком уровне на ранних стадиях реоксигенации и в дальнейшем сопровождается деструктивными морфологическими изменениями в нервных клетках и их гибелью.

4. Окислительный стресс через 24 ч после фокальной ишемии характеризуется снижением интенсивности свободнорадикального окисления липидов и повышением окисленности сульфгидрильных групп, а также снижением активности цистеиновых протеаз, калпаина и катепсина В, в мозге животных.

5. Дисбаланс в продукции N0 при ишемическом воздействии, а также после введения Р-амилоидного пептида и холинотоксина АБ64А регионспецифичен и обусловлен активацией N00 или ее ингибированием, степень которого предопределяется, в частности, интенсивностью окислительного стресса на разных стадиях развития патологии.

6. Модуляция активности NOC и каспазы-3 в мозге происходит при эпилепсии и сезонной нейропластичности-гибернации. При смене функционального состояния мозга во время гибернации, активация NOC и каспазы-3 разделены регионарно и постадийно, однако в результате киндлинга активируется NOC, но не каспаза-3.

7. Стрессорные воздействия различного типа и интенсивности изменяют состояние нитрергической системы и активность цистеиновых протеаз. При социальном стрессе в отделах мозга разных видов животных происходит активация NOC, тогда как эмоционально-болевой стресс приводит к ингибированию активности и экспрессии NOC, разобщению генерации и метаболизма N0, ингибированию активности каспазы-3 и калпаина, активации катепсина В, структурно-функциональным изменениям в регионах мозга и гибели клеток.

9. Метаболическое стрессирование нейроглиальных и глиальных культур мозжечка крысы при замене культуральной среды на солевой раствор стимулирует секрецию катепсина В, который при кислых значениях рН способен расщеплять субстрат каспазы-3 более интенсивно, чем каспаза-3, и активность катепсина В блокируется ингибиторами каспазы-3 и катепсина В.

Заключение

.

В работе исследовано состояние нитрергической системы по уровню метаболитов оксида азота и активности/экспрессии NOC и протеолитической системы, представленной ключевыми цистеиновыми протеазами каспазой-3, калпаином и катепсином В и сделана попытка проанализировать взаимодействие этих систем в различных патологических ситуациях в мозге in vivo и на клеточных моделях.

Результаты, полученные на клиническом материале от больных после инсульта, во многом совпадают с результатами, полученными на модели ишемического инсульта на крысах. Накопление NOx в СМЖ больных на ранних стадиях реперфузии выявлено и в СМЖ и в ишемическом полушарии крыс через 24 ч после OJICMA. Увеличение содержания метаболитов N0 в СМЖ больных в ранний период после ишемического инсульта соответствует литературным данным по этому показателю как для экспериментальных животных (Kumura et al., 1994; Games et al., 2003; Xu et al., 2007), так и для больных этой патологией (Kossi and Zakhary, 2000; Krupinsky et al., 1998). Видимое противоречие между накоплением NOx в СМЖ и снижением общей активности/экспрессии NOC в коре ишемического полушария крыс, по-видимому, связано с различием в источниках метаболитов NO, среди которых на этой стадии реперфузии могут быть депонированные формы NO, образовавшиеся в период повышенной ферментативной продукции NO, и/или снижение скорости удаления метаболитов NO в связи с нарушением мозгового кровообращения в ранний постинсультный период. Высокая интенсивность окислительного стресса в мозге после инсульта находит свое отражение и в повышении общей окислительной активности СМЖ больных, и в исчерпанности молекулярных продуктов окисления липидов, и в окислении SH-групп белков и низкомолекулярных тиолов в мозге крыс через 24ч после ишемии. По-видимому, с значительным изменением редокс условий связана и инактивация цистеинсодержащих протеаз, калпаина и катепсина В.

Модулирующее действие СМЖ на активность ключевых для ишемического повреждения мозга протеаз — каспазы-3, калпаина и катепсина В — отражает состояние регуляции протеолитических систем в мозге в ранний период после инсульта. Немногочисленные исследования в этом направлении свидетельствуют об изменении экспрессии эндогенных ингибиторов протеаз при травмах головного мозга, экспериментальном энцефаломиелите и ишемии мозга (Olson et al., 2004; Pirttila and Pitcanen, 2006). Изменение модуляции каспазы-3, калпаина и катепсина В может говорить о дисбалансе в регуляции протеолитических систем в острый постинсультный период.

Повышенная интенсивность нитрозативного стресса в мозге при инсульте сопровождается пероксинитрит-опосредованным нитрованием остатков тирозина в белках, присутствие которых может стимулировать иммунный ответ и продукцию иммуноглобулинов, специфически распознающих нитротирозин (Ischiropoulos, 2009). Реакция иммунной системы в виде возросшего уровня Ig в ликворе больных и экспериментальных животных, а также высокой плотности Ig в ишемическом полушарии крыс может быть связана ни только с нарушением ГЭБ, но и с in situ продукцией антител, распознающих модифицированные окислительным/нитрозативным стрессом белки. Появление иммуноглобулинов в поврежденных инсультом регионах мозга, а также усиление связывания нитрованных белков в СМЖ может предопределять как защитные, так и повреждающие последствия нейроиммунных взаимодействий (Ren and Adamus, 2004; Hulse et al., 2008).

Нейроглиальные культуры мозжечка и органотипические эксплантаты гиппокампа крысы проявили различную способность к продукции NO во время КГД — повышение в клетках-зернах и снижение в эксплантатах гиппокампа. Ранее в экспериментах in vivo была выявлена прямая корреляция возрастания уровня NO с накоплением нитритов в ткани мозга при ишемии (Kader et al., 1993; Malinski et al., 1993). Принято считать, что увеличение нитратов и нитритов в клетках-зернах мозжечка in vivo и in vitro является результатом активации NOC (Widdowson et al., 1996). Полученные данные согласуются с данными других исследователей, которые наблюдали снижение продукции N0 в поле CAI при инкубации срезов гиппокампа в среде без кислорода и глюкозы, несмотря на значительное увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са (Kojima et al., 2001). В органотипических эксплантатах гиппокампа в какой-то мере сохраняются нейроглиальные взаимодействия, синаптические контакты и анатомическая структура (Gahwiler et al., 1997) в отличие от диссоциированных клеточных культур мозжечка. К тому же клетки-зерна мозжечка более устойчивы к КГД и длительность ишемии составляет не менее 2-х часов, чтобы начались структурные изменения в клетках, тогда как для эксплантатов гиппокампа достаточно 30−40 мин КГД. В дальнейшем, высокий уровень нитритов в период реоксигенации, по-видимому, предопределяет последующие деструктивные изменения и гибель нейронов как в нейроглиальных культурах мозжечка, так и в эксплантатах гиппокампа.

Среди механизмов ишемического повреждения мозга окислительный стресс является общим механизмом в патогенезе различных патологий, в том числе и нейродегенеративных заболеваний. Дисрегуляция продукции АФК и РФА может повлечь за собой модификацию структуры и функций белков, нарушение внутриклеточного сигналлинга, повреждение и гибель клеток (Berlett and Stadtman, 1997; Stadtman and Levine, 2003; Butterfield et al., 2007). Снижение активности NOC в отделах мозга после OJICMA, ГИМ и инъекции нейротоксина AF64A совпадало с усилением окислительного стресса в исследованных структурах, а ингибирование активности фермента различными окислителями in vitro свидетельствует об одном из возможных путей воздействия продуктов окислительного стресса на биосинтез NO при церебральных патологиях. Однако в условиях умеренного окислительного стресса, который наблюдался после введения Р-амилоидного пептида, снижение активности NOC не совпадало с усилением радикалообразования и накопления молекулярных продуктов окисления липидов.

На ранних сроках после инсульта выявлены отрицательные корреляции между модулирующим действием СМЖ на протеазы и активностью NOC. На модели фокальной ишемии у крыс получены положительные корреляции между уровнем NOx в ишемическом полушарии и активностью каспазы-3 и калпаина в ишемическом полушарии, а при КГД нейрональных и органотипических культур изменения в продукции N0 предшествовали деструкции и гибели клеток. Одним из общих механизмов патогенеза церебральных патологий является эксайтотоксичность. Известно, что существенный вклад в глутамат-индуцированную гибель нейронов вносят hNOC и NO (Huang et al., 1994; Dawson et al., 1996). Причем интенсивная гиперстимуляция глутаматных рецепторов приводит к некротической клеточной смерти, в то время как умеренная или хроническая стимуляция может завершаться апоптозом или иной формой клеточной гибели (Ankarcrona et al., 1995; Bonfoco et al., 1995; Budd et al., 2000).

Ранние исследования свидетельствуют о том, что при PTZ-индуцированной эпилепсии увеличение высвобождения глутамата приводит к активации hNOC и увеличению продукции NO (Endoh et al., 1994; Garthwaite and Boulton, 1995). Активацию каспазы-3 после острого введения PTZ выявили недавно только в единичных исследованиях на культурах нейронов и в мозге крыс (Naseer et al., 2009; 2011). В нашем исследовании активность NOC и активность каспазы-3 не изменялись на различных стадиях судорог после острого введения PTZ. По-видимому, временную активацию hNOC, опосредованную глутаматом in vivo, сложно детектировать, определяя активность фермента in vitro в условиях оптимального соотношения субстрата и кофакторов. Тем не менее, активация NOC, но не каспазы-3 происходила только в результате хронического введения подпороговой дозы PTZ при киндлировании животных. Положительные корреляции между активностью NOC' и каспазы-3, выявленные в мозге контрольных и кнндлнрованных животных, исчезали в результате острого введения PTZ. Вероятно, длительное введение субконвульсивной дозы PTZ не изменяет или восстанавливает взаимосвязь активности NOC и каспазы-3.

Среди патогенетических механизмов реакции на стресс и ишемии мозга активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и глутаматная эксайтотоксичность являются общими звеньями для этих патологий. Стресс может оказывать различные эффекты в зависимости от частоты и интенсивности стрессорного стимула (Madrigal et al., 2006). В результате различных вариантов ранней социальной изоляции у цыплят и крыс обнаружено повышение активности NOC в регионах мозга, чувствительных к стрессу у этих видов животных, и оно зависело от длительности и интенсивности стрессорного воздействия. Повышение тревожности у крыс сразу после хронической изоляции совпадало с активацией NOC в гиппокампе животных. В основе указанных нарушений поведения лежат изменения в системах нейротрансмиттеров, таких как серотонин, дофамин, ГАМК, глутамат и модулирующих эффектах N0 на их высвобождение (Lorrain and Hull, 1993; Strasser et al., 1994; Segovia et al., 1994; Kaehler et al., 1999).

Продолжительные и эмоционально-болевые формы стресса связаны со структурно-функциональными изменениями в ЦНС. Например, хронический стресс индуцирует атрофию дендритов пирамидальных нейронов поля САЗ гиппокампа (Magarinos and McEwen, 1995), подавляет нейрогенез в зубчатой фасции (Fuchs and Flugge, 1998; Gould and Tanapat, 1999) и приводит к уменьшению объема гиппокампа (Czeh et al., 2001; van der Hart et al., 2002). В результате нашего исследования обнаружено снижение числа hNOC-содержащих нейронов, а также снижение общего числа нейронов в неокортексе и гиппокампе, т. е. в регионах с высоким уровнем глюкокортикоидных и минералкортикоидных рецепторов (Sorrels et al., 2009). Уменьшение активности общей NOC согласуется с подобными изменениями, однако повышенный уровень метаболитов NO в этих структурах указывает на дисбаланс между ферментативным биосинтезом N0 и его дальнейшим метаболизмом, что подтверждает и отсутствие иммунопозитивных клеток, окрашенных на hNOC. Снижение общего числа нейронов в гиппокампе после стресса, а также отсутствие апоптотических клеток и снижение активности каспазы-3, свидетельствуют о гибели клеток, но не по пути апоптоза. Известно, что глюкокортикоиды регулируют пролиферацию и выживание клеток (Alonso, 2000; Wong and Herbert, 2004), оказывают прои анти-апоптотическое действие в ЦНС (Almeida et al., 2000), причем блокирование апоптоза может осуществляться в том числе и за счет ингибирования активности каспазы-3 (Malaeb et al., 2003). Увеличение активности катепсина В, по-видимому, является признаком дестабилизации лизосом, но не по калпаин-зависимому механизму, описанному Yamashima (2004), поскольку активность калпаина понизилась после хронического стресса, а под действием других факторов, в том числе и циркуляторной гипоксии, являющейся одним из ключевых звеньев влияния хронического стресса на мозг (Айрапетянц, 1997). Убыль нейронов в гиппокампе и отсутствие признаков апоптоза не исключает другие варианты гибели клеток с участием катепсина В, такие как некроз и аутофагия.

Метаболическое стрессирование клеток посредством замены культуральной среды на солевой раствор приводило к секреции катепсина В из нейроглиальных и глиальных культур. Раннее показано, что активированные клетки микроглии секретируют катепсин В (Ryan et al., 1995; Kingham and Pocock, 2001), но в настоящем исследовании это продемонстрировано для культур, в которых преобладали нейроны и астроциты. Изменения в мозговом кровотоке при ишемии/реперфузии создают метаболический стресс для клеток мозга, в результате которого секретируемый катепсин В может расщеплять субстраты, находящиеся на внешней стороне плазматической мембраны клеток, а также модифицировать белки внеклеточного матрикса (Buck et al., 1992) и способствовать миграции клеток (Kawada et al., 1997). Ацидоз, который наблюдается при ишемии мозга, может обеспечивать расширение спектра протеолитической активности катепсина В, в том числе и в отношении субстратов каспазы-3. Аминокислотная последовательность синтетического субстрата каспазы-3 Ac-DEVD-AMC соответствует сайту расщепления поли (АДФ-рибозо)полимеразы (PARP) фермента, участвующего в репарации ДНК. Известно, что PARP, локализованная в ядре клетки, подвергается протеолитическому расщеплению каспазой-3 во время апоптоза (Nicholson et al., 1995), но и при некротической гибели также происходит расщепление PARP (Shah et al., 1996; Casiano et al., 1998), причем участие в этом лизосомальных протеаз также показано (Gobeil et al., 2001). Таким образом, катепсин В и каспаза-3 имеют общие физиологические и синтетические субстраты, а изменение внеи внутриклеточного pH, по-видимому, может изменять специфичность протеолитической активности катепсина В.

Значительные изменения мозгового кровообращения при гибернационном цикле не приводят к повреждению мозга, более того, суслики в активном состоянии проявляют большую устойчивость к ГИМ, по сравнению с крысами (Dave et al., 2006). Морфологические изменения в нейронах, происходящие во время входа и выхода из спячки, свидетельствуют о том, что мозг гибернирующих животных является моделью быстрой и обратимой нейрональной пластичности (Popov et al., 1992 — von der Ohe et al., 2006; von der Ohe et al., 2007). Увеличение активности NOC на стадии пробуждения после гибернации может свидетельствовать об усилении центрального активирующего нитрергического влияния на восстановление функциональной активности сусликов после спячки. Снижение активности NOC во время спячки в стволе мозга, содержащем NOC-позитивные нейроны, которые принимают участие в регуляции дыхания (Ogawa et al., 1995), и активация каспазы-3 в этом отделе при вхождении в спячку и между баутами, по-видимому, являются одним из адаптационных механизмов в супрессии метаболизма, в котором задействованы нитергическая и протеолитическая системы мозга гибернирующих животных.

Суммируя вышеизложенное, можно с очевидностью предположить, что изменения в нитрергической и протеолитической системах происходят при всех исследованных патологиях мозга (Рис. 42), однако степень и характер этих изменений зависят от интенсивности сопутствующих механизмов, например, окислительного стресса, а также локализации в отделах мозга и стадии развития патологии.

Нитрергическая Протеолитическая система система.

Ц, ШС ГИБЕРНАЦИОННЫЙ ЦИКЛ |каспаза-3 гибель клеток отсутствует).

ИШЕМИЯ МОЗГА Нарушение мозгового кровотока Эксайтотоксичность Окислительный стресс.

Ж)С.

— N00.

Т|ШС.

Ж)СТЖ)х нд.

Ж)х |Ж>С ¿-ШСТИох.

СТРЕСС Изоляционный I.

ЭПИЛЕПСИЯ Судороги КИНД^ИНГ.

НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯ АЕ64А Р-амилоид^(25−35).

СТРЕСС Хронический эмоционально-болевой.

Метаболический куд.

ГЛОБАЛЬНАЯ ИШЕМИЯ ФОКАЛЬНАЯ ИШЕМИЯ нд.

— каспаза-3 -каспаза-3 нд нд каспаза-3 |калпаин Ткатепсин В секреция катепсина В нд нд.

— каспаза-3 ¿-калпаин ¿-катепсин В.

Рнс. 42. Гипотетическая схема распределения церебральных патологий с общими механизмами патогенеза в ряду усиления деструктивных процессов и изменения в нитрергической и протеолитической системах. Примечания: «-» перед показателем — отсутствие его измененийндпоказатель не детектировали.

Показать весь текст

Список литературы

  1. М.Г. Участие церебральной гипоксии в патогенезе неврозов. Новая концепция // ЖВНД 1997. Т. 47. № 2. С. 412−417.
  2. Н.В. Неапоптотические функции каспазы-3 нервной ткани // Биохимия. 2003. № 68. С. 1459 1470
  3. В.Г., Лысенков С. П., Тель Л. З. Моделирование клинической смерти и постреанимационной болезни у крыс // Патол. Физиол. Эксперим. Терапия. 1982. № 3. С. 78−90.
  4. С.П., Корпачев В. Г., Тель Л. З. Балльная оценка общего состояния крыс, перенесших клиническую смерть // Клиника, патогенез и лечение неотложных состояний. Новосибирск, 1982. С. 8−13.
  5. В.И., Крупина Н. А., Крыжановский Г. Н., Окнина Н. Б. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс // Журн. высш. нерв. деят. 1993. Т. 43. № 5. С. 1006−1017.
  6. Л.Г., Онуфриев М. В., Лыжин А. А., Викторов И. В., Гуляева Н. В. Динамика протеолитической активности, связанной с каспазой-3, при ишемическом воздействии на культивируемые клетки-зерна мозжечка крыс // Нейрохимия. 2002. Т. 19. С. 37−40.
  7. Abu Soud Н.М., Loftus M., and Stuehr D J. Subunit dissociation and unfolding of macrophage NO synthase: relationship between enzyme structure, prosthetic group binding, and catalytic function // Biochemistry. 1995. V. 34. P. Ill67— 11 175.
  8. Abu-Soud H.M., Yoho L.L., Stuehr D.J. Calmodulin controls neuronal nitric-oxide synthase by a dual mechanism. Activation of intra- and interdomain electron transfer//J. Biol. Chem. 1994. V. 269. № 51. P. 32 047−32 050.
  9. Adams J. M. and Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy // Oncogene. 2007. V. 26. P. 1324−1337.
  10. Ago T, Kitazono T, Kuroda J, Kumai Y, Kamouchi M, Ooboshi H, Wakisaka M, Kawahara T, Rokutan K, Ibayashi S, Iida M. NAD (P)H oxidases in rat basilar arterial endothelial cells // Stroke. 2005. V. 36. P. 1040−1046.
  11. Agullor L. and Garcira A. Characterization of noradrenaline-stimulated cyclic GMP formation in brain astrocytes in culture // Biochem. J. 1992a. V. 288. 619 624.
  12. Agullor L. and Garcira A. Different receptors mediate stimulation of nitric oxide-dependent cyclic GMP formation in neurons and astrocytes in culture // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992b. V. 182. P. 1362−1368.
  13. Akama K.T., Albanese C., Pestell R.G., Van Eldik L.J. Amyloid beta-peptide stimulates nitric oxide production in astrocytes through an NFkappaB-dependent mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 5795−5800.
  14. Aktan F. iNOS-mediated nitric oxide production and its regulation // Life sci. 2004. V. 75. P. 639−653.
  15. Alderton WK, Cooper CE, and Knowles RG Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition // Biochem. J. 2001. V. 357. P. 593−615.
  16. Almeida A., Almeida J., Bolanos J.P. and Moncada S., Different responses of astrocytes and neurons to nitric oxide: the role of glycolytically generated ATP in astrocyte protection // Proc. Natl. Acad. Sci. 2001. V. 98. P. 15 294−15 299.
  17. Alonso G. Prolonged corticosterone treatment of adult rats inhibits the proliferation of oligodendrocyte progenitors present throughout white and gray matter regions of the brain // Glia. 2000. V. 31. P. 219−231.
  18. Amitai Y. Physiologic role for «inducible» nitric oxide synthase: a new form of astrocytic-neuronal interface // Glia. 2010. V. 58. P. 1775−1781.
  19. Andreeva N., Khodorov B., Stelmashook E., Cragoe E. Jr., Victorov I. Inhibition of Na+/Ca2+ exchange enhances delayed neuronal death elicited by glutamate in cerebellar granule cell cultures // Brain Res. 1991. V. 548. P. 322−325.
  20. Ankarcrona M, Dypbukt JM, Bonfoco E et al. Glutamate induced neuronal death: a succession of necrosis or apoptosis depending on mitochondrial function // Neuron. 1995. V. 15. P. 961−973.
  21. Antonsson B, Conti F, Ciavatta A, Montessuit S, Lewis S, Martinou I, Bernasconi L, Bernard A, Mermod JJ, Mazzei G, Maundrell K, Gambale F, Sadoul R, Martinou JC. Inhibition of bax channel-forming activity by bcl-2 // Science. 1997. V. 277. P. 370−372.
  22. Arai A, Vanderklish P, Kessler M, Lee K, Lynch G. A brief period of hypoxia causes proteolysis of cytoskeletal proteins in hippocampal slices // Brain Research. 1991. V. 555. P. 276−280.
  23. Araujo IM, Carvalho CM. Role of nitric oxide and calpain activation in neuronal death and survival // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005. V. 4. № 4. P. 319−324.
  24. Arbel I, Kadar T, Silbermann M, Levy A. The effects of long-term corticosterone administration on hippocampal morphology and cognitive performance of middle-aged rats // Brain Res. 1994. V. 657. № 1−2. P. 227−235.
  25. Arbuzova A, Schmitz AA, Vergeres G. Cross-talk unfolded: MARCKS proteins // Biochem J. 2002. V. 362. P. 1−12.
  26. Artal-Sanz M. and Tavernarakis N. Proteolytic mechanisms in necrotic cell death and neurodegeneration // FEBS Lett. 2005. V. 579. P. 3287−3296.
  27. Arthur JS, Elce JS, Hegadorn C, Williams K, Greer PA Disruption of the murine calpain small subunit gene, Capn4: calpain is essential for embryonic development but not for cell growth and division // Mol Cell Biol. 2000. V. 20. P. 4474−4481.
  28. Ascenzi P, Salvati L, Bolognesi M, Colasanti M, Polticelli F, Venturini G. Inhibition of cysteine protease activity by NO-donors // Curr Protein Pept Sci. 2001. V. 2. P. 137−153.
  29. Averna M, Stifanese R, De Tullio R, Beccaria F, Salamino F, Pontremoli S, Melloni E. Calpain-mediated activation of NO synthase in human neuroblastoma SK-N-BE cells. J Neurochem // 2009. V. 110. P. 412−421.
  30. Averna M, Stifanese R, De Tullio R, Salamino F, Bertuccio M, Pontremoli S, Melloni E. Proteolytic degradation of nitric oxide synthase isoforms by calpain is modulated by the expression levels of HSP90 // FEBS J. 2007. V. 274. P. 61 166 127.
  31. Aygul R., Demircan B., Erdem F., Ulvi H., Yildirim A., Demirbas F. Plasma values of oxidants and antioxidants in acute brain hemorrhage: role of free radicals in the development of brain injury // Biol. Trace Elem. Res. 2005. V. 108. P. 4352.
  32. Back T., Hoehn M., Mies G., Busch E., Schmitz B., Kohno K., Hossmann K. Penumbral tissue alkalosis in focal cerebral ischemia: relationship to energy metabolism, blood flow, and steady potential. // Ann Neurol. 2000. V. 47. P. 485 492.
  33. Bachis A, Cruz MI, Nosheny RL, Mocchetti I. Chronic unpredictable stress promotes neuronal apoptosis in the cerebral cortex // Neurosci Lett. 2008. V. 442. P. 104−108.
  34. Bal-Price A. and Brown G.C., Nitric oxide induced necrosis and apoptosis in PC12 cells mediated by mitochondria // J. Neurochem. 2000. V. 75.P. 1455−1464.
  35. Bano D., Munarriz E., Chen H., Ziviani E., Lippi G., Young K., Nicotera P. The plasma membrane Na+/Ca2+ exchanger is cleaved by distinct protease families in neuronal cell death // Ann N Y Acad Sci. 2007. V. 1099. P. 451−455.
  36. Bano D., Munarriz E., Chen H., Ziviani E., Lippi G., Young K., Nicotera P. The plasma membrane Na+/Ca2+ exchanger is cleaved by distinct protease families in neuronal cell death // Ann N Y Acad Sci. 2007. V. 1099. P. 451−455.
  37. Bano D, Young KW, Guerin CJ, Lefeuvre R, Rothwell NJ, Naldini L, Rizzuto R, Carafoli E, Nicotera P // Cleavage of the plasma membrane Na+/Ca2+ exchanger in excitotoxicity. Cell. 2005 Jan 28−120(2):275−85.
  38. Bano D. and Nicotera P. Ca2+ signals and neuronal death in brain ischemia // Stroke. 2007. V. 38. P. 674−676.
  39. Becker K., McCarron R., Ruetzler C., Laban O., Sternberg E., Flanders K., Hallenbeck J. Immunologic tolerance to myelin basic protein decreases stroke size after transient focal cerebral ischemia // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. V. 94. P. 10 873−10 878.
  40. Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly // Am J Physiol 1996. V. 271. P. C1424-C1437.
  41. Bednarski E, Lauterborn JC, Gall CM, Lynch G. Lysosomal dysfunction reduces brain-derived neurotrophic factor expression // Exp Neurol. 1998. V. 150. P. 128−135.
  42. Bednarski E, Ribak CE, Lynch G. Suppression of cathepsins B and L causes a proliferation of lysosomes and the formation of meganeurites in hippocampus // J Neurosci. 1997. V. 17. № 11. P. 4006−4021.
  43. Bednarski E., Vanderklish P., Gall C., Saido T.C., Bahr B.A., Lynch G. Translational suppression of calpain I reduces NMDA-induced spectrin proteolysis and pathophysiology in cultured hippocampal slices // Brain. Res. 1995. V. 694. P. 147−157
  44. T., Garthwaite J. «cAMP-specific» phosphodiesterase contributes to cGMP degradation in cerebellar cells exposed to nitric oxide // Mol Pharmacol. 2001. V. 59. № 1. P. 54−61.
  45. Beltran B., Mathur A., Duchen M., Erusalimsky J., Moncada S. The effect of nitric oxide on cell respiration: A key to understanding its role in cell survival or death // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. № 26. P. 14 602−14 607.
  46. Benchoua A., Braudeau J., Reis A., Couriaud C., Onteniente B. Activation of proinflammatory caspases by cathepsin B in focal cerebral ischemia // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 2004. V. 24. P. 1272−1279.
  47. Bender A., Demady D., Osawa Y. Ubiquitination of neuronal nitric-oxide synthase in vitro and in vivo // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 17 407−17 411.
  48. Bender A., Beavo J. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use // Pharmacol Rev. 2006. V. 58. № 3. P. 488−520.
  49. Berlett B., Stadtman E. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress // J. Biol. Chem. 1997 V. 272. № 33. P. 20 313−20 316.
  50. Bernardi P. and Forte M., The mitochondrial permeability transition pore // Novartis Found Symp. 2007. V. 287. P. 157−164.
  51. Beridze M., Sanikidze T., Shakarishvili R., Intskirveli N., Bornstein N. Selected acute phase CSF factors in ischemic stroke: findings and prognostic value // BMC Neurol. 201 l.V. 11. P. 41−47.
  52. Bevers M., Neumar R. Mechanistic role of calpains in postischemic neurodegeneration // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 2008. V. 28. P. 655−673.
  53. Bhardwaj A., Northington F.J., Koehler R.C., Stiefel T., Hanley D.F., Traystman R.J. Adenosine modulates N-methyl-D-aspartatestimulated hippocampal nitric oxide production in vivo // Stroke. 1995. V. 26. P. 1627−1633.
  54. Bi X, Pinkstaff J, Nguyen K, Gall CM, Lynch G. Experimentally induced lysosomal dysfunction disrupts processing of hypothalamic releasing factors // J Comp Neurol. 1998. V. 401. № 3. P. 382−394.
  55. Bi X, Zhou J, Lynch G. Lysosomal protease inhibitors induce meganeurites and tangle-like structures in entorhinohippocampal regions vulnerable to Alzheimer’s disease // Exp. Neurol. 1999. V. 158. P. 312−327.
  56. Blomgren K, Kawashima S, Saido TC, Karlsson JO, Elmered A, Hagberg H. Fodrin degradation and subcellular distribution of calpains after neonatal rat cerebral hypoxic-ischemia // Brain Res. 1995. V. 684. № 2. P. 143−149.
  57. Blomgren K, Zhu C, Wang X, Karlsson JO, Leverin AL, Bahr BA, Mallard C, Hagberg H. Synergistic activation of caspase-3 by m-calpain after neonatal hypoxia-ischemia: a mechanism of «pathological apoptosis»? // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P.10 191−10 198.
  58. Boatright, K. M. and Salvesen, G. S. Caspase activation // Biochem. Soc. Symp. 2003. V. 70. P. 233−242.
  59. Boatright K.M., Renatus M., Scott F.L., Sperandio S., Shin H., Pedersen I.M., Ricci J.E., Edris W.A., Sutherlin D.P., Green D.R., Salvesen G.S. A unified model for apical caspase activation // Mol. Cell. 2003. V. 11. P. 529−541.
  60. Bobba A., Atlante A., Moro L., Calissano P., Marra E. Nitric oxide has dual opposite roles during early and late phases of apoptosis in cerebellar granule neurons //Apoptosis. 2007. V. 12. № 9. P. 1597−1610.
  61. Bolanos J., Almeida A. Roles of nitric oxide in brain hypoxia-ischemia // Biochim. Biophys. Acta 1999. V. 1411. P. 415−436.
  62. Bolotina V.M., Najibi S., Palacino J.J., Pagano P.J., Cohen R.A. Nitric oxide directly activates calcium-dependent potassium channels in vascular smooth muscle //Nature. 1994. V. 368. P. 850−853.
  63. Bon C. L. and Garthwaite J. On the role of nitric oxide in hippocampal long-term potentiation // J. Neurosci. 2003. V. 23. P. 1941−1948.
  64. Bonthius D., Luong T., Bonthius N., Hostager B., Karacay B. Nitric oxide utilizes NF-kappaB to signal its neuroprotective effect against alcohol toxicity // Neuropharmacology. 2009. V. 56. № 3. P. 716−731.
  65. Boran MS, Garcia A. The cyclic GMP-protein kinase G pathway regulates cytoskeleton dynamics and motility in astrocytes // J. Neurochem. 2007. V. 102. № 1. P. 216−230.
  66. Borutaite V., Morkuniene R., Brown G.C., Nitric oxide donors, nitrosothiols and mitochondrial respiration inhibitors induce caspase activation by different mechanisms // FEBS Lett. 2000. V. 467. P. 155−159.
  67. Borutaite V. and Brown G.C. Nitric oxide induces apoptosis via hydrogen peroxide, but necrosis via energy and thiol depletion // Free Rad. Biol. Med. 2003. V. 35. P. 1457−1468.
  68. Borutaite V. and Brown G.C., S-nitrosothiol inhibition of mitochondrial complex I causes a reversible increase in mitochondrial hydrogen peroxide production // Biochim. Biophys. Acta. 2006. V. 1757. P. 562−566.
  69. Boulton C.L., Southam E., Garthwaite J. Nitric oxide-dependent long-term potentiation is blocked by a specific inhibitor of soluble guanylyl cyclase // Neuroscience. 1995. V. 69. P. 699−703.
  70. Boya P., Andreau K., Poncet D., Zamzami N., Perfettini J.L., Metivier D., Ojcius D.M., Jaattela M., Kroemer G. Lysosomal membrane permeabilization induces cell death in a mitochondrion-dependent fashion // J Exp Med. 2003. V. 197. P. 1323−1334.
  71. Brahmachari S., Fung Y.K., Pahan K. Induction of glial fibrillary acidic protein expression in astrocytes by nitric oxide // J Neurosci. 2006. V. 26. № 18. P. 49 304 939.
  72. Brandish P., Buechler W., Marietta M. Regeneration of the ferrous heme of soluble guanylate cyclase from the nitric oxide complex: acceleration by thiols and oxyhemoglobin//Biochemistry. 1998. V. 37. P. 16 898−16 907.
  73. Braughler J.M., Hall E.D. Central nervous system trauma and stroke. I. Biochemical considerations for oxygen radical formation and lipid peroxidation // Free Radic Biol Med. 1989. V. 6. № 3. P. 289−301.
  74. Bredesen D.E. Programmed cell death mechanisms in neurological disease // CurrMol Med. 2008. V. 8. P.173−186.
  75. Bredt D.S., Hwang P.M., Snyder S.H. Localization of nitric oxide synthase indicating a neural role for nitric oxide // Nature. 1990. V. 347. P. 768−770.
  76. Bredt D.S., Glatt C., Hwang P.M., Fotuhi M., Dawson T.M., Snyder S.H. Nitric oxide synthase protein and mRNA are discretely localized in neuronal populations of the mammalian CNS together with NADPH diaphorase // Neuron. 1991. V. 7. P. 615−624.
  77. Brown G.C. Reversible binding and inhibition of catalase by nitric oxide // Eur. J. Biochem. 1995. V. 232. P. 188−191.
  78. Brown G.C.and Borutaite V. Interactions between nitric oxide, oxygen, reactive oxygen species and reactive nitrogen species // Biochem. Soc. Trans. 2006. V. 34. P. 953−956.
  79. Brown G.C. Nitric oxide and neuronal death // Nitric Oxide. 2010. V. 23. № 3. P. 153−165.
  80. Brune B., von Knethen A., Sandau K.B. Nitric oxide and its role in apoptosis // Eur J Pharmacol. 1998. V. 351. № 3. P. 261−272.
  81. Brunk U., Svensson I. Oxidative stress, growth factor starvation and Fas activation may all cause apoptosis through lysosomal leak // Redox Rep. 1999. V. 4. P. 3−11.
  82. Buck M.R., Karustis D.G., Day N.A., Honn K.V., Sloane B.F. Degradation of extracellular-matrix proteins by human cathepsin B from normal and tumour tissues // Biochem J. 1992. V. 282. P. 273−278.
  83. Budd S.L., Tenneti L., Lishnak T., Lipton S.A. Mitochondrial and extramitochondrial apoptotic signaling pathways in cerebrocortical neurons // Proc Natl Acad Sci USA 2000. V. 97. P. 6161−6166.
  84. Buisson A., Lakhmeche N., Verrecchia C., Plotkine M., Boulu R.G. Nitric oxide: an endogenous anticonvulsant substance // Neuroreport. 1993. V. 4. P. 444 446.
  85. Burlet S., Leger L., Cespuglio R. Nitric oxide and sleep in the rat: a puzzling relationship //Neuroscience. 1999. V. 92. P. 627−639.
  86. Burner U., Furtmuller P., Kettle A., Koppenol W., Obinger C. Mechanism of reaction of myeloperoxidase with nitrite // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 2 059 720 601.
  87. Buskila Y, Farkash S, Hershfinkel M, Amitai Y. Rapid and reactive nitric oxide production by astrocytes in mouse neocortical slices // Glia. 2005. V. 52. P. 169−176.
  88. Volbracht C., Fava E., Leist M., Nicotera P. Calpain inhibitors prevent nitric oxide-triggered excitotoxic apoptosis //Neuroreport. 2001. V. 12. P. 3645−3648.
  89. Callus B.A., Vaux D.L. Caspase inhibitors: viral, cellular and chemical // Cell Death Differ. 2007. V. 14. P. 73−78.
  90. Cande C., Cecconi F., Dessen P., Kroemer G. Apoptosis-inducing factor (AIF): key to the conserved caspase-independent pathways of cell death? // J Cell Sci. 2002. V. 115. P. 4727−4734.
  91. Canu N., Tufi R., Serafino A.L., Amadoro G., Ciotti M.T., Calissano P. Role of the autophagic-lysosomal system on low potassium-induced apoptosis in cultured cerebellar granule cells // J Neurochem. 2005. V. 92. P. 1228−1242.
  92. Cao G., Xing J., Liou A., Yin X.-M., Clark R., Graham S.H., Chen J. Critical role of calpain I in mitochondrial release of apoptosis-inducing factor in ischemic neuronal injury // J Neurosci. 2007. V. 27. P. 9278−9293
  93. Cao J., Viholainen J.I., Dart C., Warwick H.K., Leyland M.L., Courtney M.J. The PSD95-nNOS interface: a target for inhibition of excitotoxic p38 stress-activated protein kinase activation and cell death // J Cell Biol. 2005. V. 168. P. 117−126.
  94. Casiano C.A., Ochs R.L., Tan E.M. Distinct cleavage products of nuclear proteins in apoptosis and necrosis revealed by autoantibody probes // Cell Death Differ. 1998. V. 5. P. 183−190.
  95. Casteel D., Zhuang S., Gudi T., Tang J., Vuica M., Desiderio S., Pilz R. cGMP-dependent protein kinase 1 beta physically and functionally interacts with the transcriptional regulator TFII-I // J biol Chem. 2002. V. 277. P. 32 003−32 014.
  96. Cauli B., Tong X., Rancillac A., Serluca N., Lambolez B., Rossier J., Hamel E. Cortical GABA interneurons in neurovascular coupling: relays for subcortical vasoactive pathways // J Neurosci. 2004. V. 24. P. 8940−8949.
  97. Cavas M. and Navarro J. Effects of selective neuronal nitric oxide synthase inhibition on sleep and wakefulness in the rat // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2006. V. 30. P. 56−67.
  98. Chabrier P.E., Demerle-Pallardy C., Auguet M. Nitric oxide synthases: targets for therapeutic strategies in neurological diseases // Cell Mol. Life Sci. 1999. V. 55. P. 1029−1035.
  99. Chaitanya GV, Babu PP. Activation of calpain, cathepsin-b and caspase-3 during transient focal cerebral ischemia in rat model // Neurochem Res. 2008. V. 33. P. 2178−2186.
  100. Chan S.H., Wang L.L., Wang S.H., Chan J.Y. Differential cardiovascular responses to blockade of nNOS or iNOS in rostral ventrolateral medulla of the rat // Br J Pharmacol. 2001. V. 133. P. 606−614.
  101. Chauhan A., Sharma U., Jagannathan N.R., Reeta K.H., Gupta Y.K. Rapamycin protects against middle cerebral artery occlusion induced focal cerebral ischemia in rats // Behav. Brain Res. 2011 V. 225. P. 603−609.
  102. Chen M., Sun H.Y.,. Li S. J,. Das M, Kong J.M. and. Gao T. M, Nitric Oxide as an Upstream Signal of p38 Mediates Hypoxia/Reoxygenation-Induced Neuronal Death //Neurosignals. 2009. V. 17. P. 162−168.
  103. Chernaya V. I., Pedan L. F., Zozulya G. I. Structural/functional changes in the brain lysosomal-vacuolar apparatus related to chronic emotional stress // Neurophysiology. 1999. V. 31. № 4. P. 292−293.
  104. Chesler M. The regulation and modulation of pH in the nervous system. Prog Neurobiol. // 1990. V. 34. P. 401−427.
  105. Chiavegatto S, Dawson VL, Mamounas LA, Koliatsos VE, Dawson TM, Nelson RJ. Brain serotonin dysfunction accounts for aggression in male mice lacking neuronal nitric oxide synthase // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98. № 3.P. 1277−1281.
  106. Chien W.L., Liang K.C., Teng C.M., Kuo S.C., Lee F.Y., Fu W.M. Enhancement of long-term potentiation by a potent nitric oxide-guanylyl cyclase activator, 3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-l-benzylindazole // Mol. Pharmacol. 2003. V. 63. P. 1322−1328.
  107. Choi D.W. Excitotoxic cell death // J. Neurobiol. 1992. V. 23. P. 1261−1276.
  108. Choi Y., Tenneti L., Le D., Ortiz J., Bai G., Chen H., Lipton S. Molecular basis of NMD A receptor-coupled ion channel modulation by S-nitrosylation // Nat. Neurosci. 2000. V. 3. P. 15−21.
  109. , B.M., Рае, H.O., Jang, S.I., Kim, Y.M., Chung, H. Nitric oxide as an apoptotic as well as anti-apoptotic modulator // J. Biochem. Mol. Boil. 2002. V. 35. P. 116−126.
  110. Chopp M., Zhang Z.G. Anti-adhesion molecule and nitric oxide protection strategies in ischemic stroke // Curr Opin Neurol. 1996. V. 9. P. 68−72.
  111. Chrobak J.J., Hanin I., Schmechel D.E., Walsh, T.J. AF64A induced working memory impairment: behavioral, neurochemical and histological correlates // Brain Res. 1988. V. 463. P. 107−117.
  112. Chrobak JJ, Hanin I, Schmechel DE, Walsh TJ. AF64A-induced working memory impairment: behavioral, neurochemical and histological correlates // Brain Res. 1988. V. 463. P. 107−117.
  113. Chua B.T., Guo K., Li P. Direct cleavage by the calcium-activated protease calpain can lead to inactivation of caspases // J Biol Chem. 2000. V. 275. P. 5131— 5135.
  114. H.T., Рае H.O., Choi B.M., Billiar T.R. and Kim Y.M. Nitric oxide as a bioregulator of apoptosis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. V. 282. P. 1075−1079.
  115. Chung K., Thomas В., Li X., Pletnikova O., Troncoso J., Marsh L., Dawson V., Dawson T. S-nitrosylation of parkin regulates ubiquitination and compromises parkin’s protective function// Science. 2004. V. 304. P. 1328−1331.
  116. Ciani E., Virgili M, Contestabile A. Akt pathway mediates a cGMP-dependent survival role of nitric oxide in cerebellar granule neurones // J Neurochem. 2002a. V. 81. P. 218−228.
  117. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis // Biochem J. 1997.V. 326. P. 1−16.
  118. Colasanti M, Persichini T, Fabrizi C, Cavalieri E, Venturini G, Ascenzi P, Lauro GM, Suzuki H. Expression of a NOS-III-like protein in human astroglial cell culture // Biochem Biophys Res Commun. 1998. V. 252. № 3. P. 552−555.
  119. Concha N., Abdel-Meguid S. Controlling apoptosis by inhibition of caspases // Curr Med Chem. 2002 V. 9. P. 713−726.
  120. Cook S.C., Wellman C.L. Chronic stress alters dendritic morphology in rat medial prefrontal cortex // J. Neurobiol. 2004. V. 60. P. 236−248.
  121. Corda M.G., Orlandi M, Lecca D, Giorgi O. Decrease in GABAergic function induced by pentylenetetrazol kindling in rats: antagonism by MK-801 // J Pharmacol Exp Ther. 1992. V. 262. P. 792−800.
  122. Craven K.B., Zagotta W.N. CNG and HCN channels: two peas, one pod // Annu Rev Physiol. 2006. V. 68. P. 375−401.
  123. Datta, S., Patterson, E. H. & Siwek, D. F. Endogenous and exogenous nitric oxide in the pedunculopontine tegmentum induces sleep // Synapse. 1997. V. 27. 69−78.
  124. Dave K., Prado R., Raval A., Drew K., Perez-Pinzon M. The arctic ground squirrel brain is resistant to injury from cardiac arrest during euthermia // Stroke. 2006. V. 37. P. 1261−1265.
  125. Dawson V.L., Dawson T.M. Nitric oxide actions in neurochemistry // Neurochem Int. 1996. V. 29. P. 97−110.
  126. Dawson T. M., Snyder S.H. Gases as biological messengers: nitric oxide and carbon monoxide in the brain // J. Neurosci. 1994. V. 14. P. 5147−5159.
  127. De Alba J., Cardenas A., Moro M., Leza J., Lorenzo P., Bosca L., Lizasoain I. Down-regulation of neuronal nitric oxide synthase by nitric oxide after oxygen-glucose deprivation in rat forebrain slices // J Neurochem. 1999 Jan-72(l):248−54.
  128. De Giorgio R., Parodi J., Brecha N., Brunicardi F., Becker J., Go V., Sternini C. Nitric oxide producing neurons in the monkey and human digestive system // J. Comp. Neurol. V. 342. P. 619−627.
  129. Decaudin D, Marzo I, Brenner C, Kroemer G. Mitochondria in chemotherapy-induced apoptosis: a prospective novel target of cancer therapy // Int J Oncol. 1998. V. 12. P. 141−52.
  130. Dedio J, Konig P, Wohlfart P, Schroeder C, Kummer W, Muller-Esterl W: NOSIP, a novel modulator of endothelial nitric oxide synthase activity // FASEB J 2001. V. 15. P. 79−89.
  131. Demarchi F, Bertoli C, Copetti T, Tanida I, Brancolini C, Eskelinen EL, Schneider C. Calpain is required for macroautophagy in mammalian cells // J Cell Biol. 2006. V. 175. P. 595−605.
  132. Dingman A., Lee S.Y., Derugin N., Wendland M.F., Vexler Z.S. Aminoguanidine inhibits caspase-3 and calpain activation without affecting microglial activation following neonatal transient cerebral ischemia // J. Neurochem. 2006. V. 96. P. 1467−1479.
  133. Dirnagl U., Klehmet J., Braun J., Harms H., Meisel C., Ziemssen T., Prass K., Meisel A. Stroke-induced immunodepression: experimental evidence and clinical relevance // Stroke. 2007. V. 38. P. 770−773.
  134. Doyle H., Mamula M. Posttranslational protein modifications: new flavors in the menu of autoantigens // Curr. Opin. Rheumatol. 2002. V. 14. P. 244−249.
  135. Drapier J., Hibbs J. Aconitases: a class of metalloproteins highly sensitive to nitric oxide synthesis // Methods Enzymol. 1996. V. 269. P. 26−36.
  136. Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition // Cell. 2000. V. 102. P. 3312.
  137. Dunbar AY, Kamada Y, Jenkins GJ, Lowe ER, Billecke SS, Osawa Y. Ubiquitination and degradation of neuronal nitric-oxide synthase in vitro: dimer stabilization protects the enzyme from proteolysis // Mol Pharmacol. 2004. V. 66. P. 964−969.
  138. Dunn A.J. Brain catecholaminergic and tryptophan responses to restraint are attenuated by nitric oxide synthase inhibition // Neurochem Int. 1998. V. 33. P. 551−557.
  139. During M., Symes C., Lawlor P., Lin J., Dunning J., Fitzsimons H., Poulsen D., Leone P., Xu R., Dicker B., Lipski J., Young D. An oral vaccine against NMDAR1 with efficacy in experimental stroke and epilepsy // Science. 2000. V. 287. P. 1453−1460.
  140. Durmaz R., Ozden H, Kanbak G, Aral E, Arslan O., Kartkaya K., Uzuner K. The protective effect of dexanabinol (HU-211) on nitric oxide and cysteine protease-mediated neuronal death in focal cerebral ischemia // Neurochem Res. 2008. V. 33. P. 1683−1691.
  141. Dutt P., Croall D., Arthur S., De Veyra T., Williams K., Elce J., Greer P. m-Calpain is required for preimplantation embryonic development in mice // BMC Dev Biol. 2006. V. 6.P.3.
  142. Eckelman B.P., Salvesen G.S., Scott F.L. Human inhibitor of apoptosis proteins: why XIAP is the black sheep of the family // EMBO Rep. 2006. V. 7. P. 988−994.
  143. Eliasson M., Huang Z., Ferrante R., Sasamata M., Molliver M., Snyder S., Moskowitz M. Neuronal nitric oxide synthase activation and peroxynitrite formation in ischemic stroke linked to neural damage // J. Neurosci. 1999. V. 19. V.5910−5918.
  144. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death // Toxicol Pathol. 2007. V. 35. P. 495−516.
  145. Endoh M., Maiese K., Wagner J.A. Expression of the neural form of nitric oxide synthase by CA1 hippocampal neurons and other central nervous system neurons //Neuroscience. 1994. V. 63. P. 679−689.
  146. Espey M., Miranda K., Feelisch M., Fukuto J, Grisham M., Vitek M., Wink D. Mechanisms of cell death governed by the balance between nitrosative and oxidative stress // Ann. NY Acad. Sci. 2000. V. 899. P. 209−221.
  147. Estevez AG, Spear N, Manuel SM, Barbeito L, Radi R, Beckman JS. Role of endogenous nitric oxide and peroxynitrite formation in the survival and death of motor neurons in culture // Prog Brain Res. 1998. V. 118. P. 269−280.
  148. Faherty CJ, Xanthoudakis S, Smeyne RJ. Caspase-3-dependent neuronal death in the hippocampus following kainic acid treatment // Brain Res Mol Brain Res. 1999. V. 70. P. 159−163.
  149. Fang M., Jaffrey S.R., Sawa A., Ye K., Luo X., Snyder S.H. Dexrasl: a G protein specifically coupled to neuronal nitric oxide synthase via CAPON // Neuron. 2000. V. 28. P. 183−193.
  150. Faraci FM, Breese KR. Nitric oxide mediates vasodilatation in response to activation of N-methyl-D-aspartate receptors in brain // Circ Res. 1993. V. 72. P. 476−480.
  151. F.M., Brian J.E. 7-Nitroindazole inhibits brain nitric oxide synthase and cerebral vasodilatation in response to N-methyl-D-aspartate // Stroke. 1995. V. v26. P. 2172−2175.
  152. Fariello R.G., Ghilardi O., Peschechera A. et al. Regional distribution of ubiquinones and tocopherols in the mouse brain // Neuropharmacology. 1988. V.27. P. 1077−1080.
  153. Felbor U, Kessler B, Mothes W, Goebel HH, Ploegh HL, Bronson RT, Olsen BR. Neuronal loss and brain atrophy in mice lacking cathepsins B and L // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. V. 99. P. 7883−7888.
  154. Feldman S., Weidenfeld J. Involvement of endogeneous glutamate in the stimulatory effect of norepinephrine and serotonin on the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis //Neuroendocrinology. 2004. V. 79. P. 43−53.
  155. Feldstein A., Werneburg N., Canbay A., Guicciardi M., Bronk S., Rydzewski R, Burgart LJ, Gores GJ. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway // Hepatology. 2004. V. 40. P. 185−194.
  156. Feldstein A., Werneburg N., Canbay A., Guicciardi M., Bronk S., Rydzewski R., Burgart L., Gores G. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway // Hepatology. 2004. V. 40. № l.p. 185−194.
  157. Felger J., Abe T., Kaunzner U., Gottfried-Blackmore A., Gal-Toth J., McEwen B., Iadecola C., Bulloch K. Brain dendritic cells in ischemic stroke: time course, activation state, and origin // Brain Behav Immun. 2010. V. 24. P. 724−737.
  158. Feron O, Beihassen L, Kobzik L, Smith TW, Kelly RA, Michel T: Endothelial nitric oxide synthase targeting to caveolae: specific interactions with caveolin isoforms in cardiac myocytes and endothelial cells // J Biol Chem. 1996. V. 271. P. 22 810−22 814.
  159. Ferreira VM, Valenzuela CF, Morato GS. Role of nitric oxide-dependent pathways in ethanol-induced anxiolytic effects in rats // Alcohol Clin Exp Res. 1999. V. 23. P. 1898−1904.
  160. Ferrer I., Friguls B., Dalfo E, Justicia C, Planas A. Caspase-dependent and caspase-independent signalling of apoptosis in the penumbra following middle cerebral artery occlusion in the adult rat // Neuropathol Appl Neurobiol. 2003. V. 29. P. 472−481.
  161. Ferrer I, Lopez E, Blanco R, Rivera R, Krupinski J, Marti E. Differential c-Fos and caspase expression following kainic acid excitotoxicity // Acta Neuropathol. 2000. V. 99. P. 245−256.
  162. Ferrer I., Planas AM. Signaling of cell death and cell survival following focal cerebral ischemia: life and death struggle in the penumbra // J Neuropathol Exp Neurol. 2003. V. 62. P. 329−339.
  163. Figueiredo C., Pais T.F., Gomes J.R., Chatterjee S. Neuron-microglia crosstalk up-regulates neuronal FGF-2 expression which mediates neuroprotection against excitotoxicity via JNK½ // Journal of Neurochemistry. 2008. V. 107. P. 73−85.
  164. Floeter M., Greenough W. Cerebellar plasticity: modification of Purkinje cell structure by differential rearing in monkeys // Science. 1979. V. 206. P. 227 229.
  165. Foghsgaard L., Wissing D., Mauch D., Lademann U., Bastholm L., Boes M., Elling F., Jaattela M. Cathepsin B acts as a dominant execution protease in tumor cell apoptosis induced by tumor necrosis factor // J Cell Biol. 2001. V. 153. P. 999−1010.
  166. Forrester M., Foster M., Stamler J. Assessment and application of the biotin switch technique for examining protein S-nitrosylation under conditions of pharmacologically induced oxidative stress // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. P. 13 977−13 983.
  167. Foster M., Stamler J. New insights into protein S-nitrosylation. Mitochondria as a model system // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 25 891−25 897.
  168. Foxton RH, Land JM, Heales SJ. Tetrahydrobiopterin availability in Parkinson’s and Alzheimer’s disease- potential pathogenic mechanisms // Neurochem Res. 2007. V. 32. P. 751−756.
  169. Frerichs K.U., Kennedy C., Sokoloff L., Hallenbeck J.M. Local cerebral blood flow during hibernation, a model of natural tolerance to «cerebral ischemia» // J Cereb Blood Flow Metab. 1994. V. 14. P. 193−205.
  170. Friebe A, Koesling D. The function of NO-sensitive guanylyl cyclase: what we can learn from genetic mouse models //Nitric Oxide. 2009. V. 21. P. 149−156.
  171. Fuchs E, Fliigge G. Stress, glucocorticoids and structural plasticity of the hippocampus //Neurosci Biobehav Rev. 1998. V. 23. P. 295−300.
  172. Fukuto J., Dutton A., Houk K. The chemistry and biology of nitroxyl (HNO): a chemically unique species with novel and important biological activity // Chembiochem. 2005. V. 6. P. 612−619.
  173. Furchgott R., Zawadzki J. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. V. 288. P. 373−376.
  174. Gahwiler B., Capogna M., Debanne D., McKinney R., Thompson S. Organotypic slice cultures: a technique has come of age // Trends Neurosci. 1997. V. 20. P. 471−477.
  175. Galea E., Feinstein D., Reis D. Induction of calciumin-dependent nitric oxide synthase activity in primary rat glial cultures // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 10 945−10 949.
  176. Gao G. and Dou Q. N-terminal cleavage of bax by calpain generates a potent proapoptotic 18-kDa fragment that promotes bcl-2-independent cytochrome C release and apoptotic cell death // J Cell Biochem. 2000. V. 80. P. 53−72.
  177. Garcia M., Bondada V., Geddes J. Mitochondrial localization of mu-calpain // Biochem Biophys Res Commun. 2005. V. 338. P. 1241−1247.
  178. Garthwaite J, Boulton C. Nitric oxide signaling in the central nervous system // Annu Rev Physiol. 1995. V. 57. P. 683−706.
  179. Garthwaite J. Concepts of neural nitric oxide-mediated transmission // Eur J Neurosci. 2008. V. 27. P. 2783−2802.
  180. Garthwaite J. and Boulton C. L. Nitric oxide signaling in the central nervous system // Annu. Rev. Physiol. 1995. V. 57. P. 683−706.
  181. Garthwaite J. Dynamics of cellular NO-cGMP signaling // Front Biosci. 2005. V. 10. P. 1868−1880.
  182. Garthwaite J., Charles S., Chess-Williams R. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellular messenger in the brain // Nature. 1988. V. 336. P. 385−388.
  183. Gelderblom M., Leypoldt F., Steinbach K., Behrens D., Choe C., Siler D., Arumugam T., Orthey E., Gerloff C., Tolosa E., Magnus T. Temporal and spatial dynamics of cerebral immune cell accumulation in stroke // Stroke. 2009. V. 40. P. 1849−1857.
  184. Gendelman H. Neural immunity: Friend or foe? // J Neurovirol. 2002 V. 8. P. 474−479.
  185. Germain M., Affar E., D’Amours D., Dixit V., Salvesen G., Poirier G. Cleavage of automodified poly (ADP-ribose) polymerase during apoptosis. Evidence for involvement of caspase-7. // J Biol Chem. 1999. V. 274. P. 2 837 928 384.
  186. Getting S., Segieth J., Ahmad S., Biggs, C., Whitton P. Biphasic modulation of GABA release by nitric oxide in the hippocampus of freely moving rats in vivo // Brain Res. 1996. V. 717. P. 196−199.
  187. Ghatan S., Larner S., Kinoshita Y., Hetman M., Patel L., Xia Z., Youle R., Morrison R. p38 MAP kinase mediates bax translocation in nitric oxide-induced apoptosisin neurons // J Cell Biol. 2000. V. 150. P. 335−347.
  188. Ghosh D., Stuehr D. Macrophage NO synthase: characterization of isolated oxygenase and reductase domains reveals a head-to-head subunit interaction // Biochemistry. 1995. V. 34. P. 801−807.
  189. Giasson B., Duda J., Murray I., Chen Q., Souza J., Hurtig H., Ischiropoulos H., Trojanowski J., Lee V. Oxidative damage linked to neurodegeneration byselective alpha-synuclein nitration in synucleinopathy lesions // Science. 2000. V. 290. P. 985−989.
  190. Gilgun-Sherki Y, Rosenbaum Z, Melamed E, Offen D. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state // Pharmacol Rev. 2002. V. 54. P.271−284.
  191. Gillardon F, Bottiger B, Schmitz B, Zimmermann M, Hossmann K. Activation of CPP-32 protease in hippocampal neurons following ischemia and epilepsy // Brain Res Mol Brain Res. 1997. V. 50. P. 16−22.
  192. Gilman C., Mattson M. Do apoptotic mechanisms regulate synaptic plasticity and growth-cone motility? // Neuromolecular Med. 2002. V. 2. P. 197 214.
  193. Giraldez R., Panda A., Xia Y., Sanders S., Zweier J. Decreased nitric-oxide synthase activity causes impaired endothelium-dependent relaxation in the postischemic heart // J Biol Chem. 1997. V. 272. P. 21 420−21 426.
  194. Gobeil S, Boucher CC, Nadeau D, Poirier G. Characterization of the necrotic cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP-1): implication of lysosomal proteases // Cell Death Differ. 2001. V. 8. P. 588−594.
  195. Goll D. Is calpain activity regulated by membranes and autolysis or by calcium and calpastatin? // Bioessays. 1992. V. 14. P. 549−556.
  196. Golstein P, Kroemer G. Cell death by necrosis: towards a molecular definition // Trends Biochem Sci. 2007. V. 32. P. 37−43.
  197. Gonfalves D, Karl J, Leite M, Rotta L, Salbego C, Rocha E, Wofchuk S, Gonfalves CA. High glutamate decreases S100B secretion stimulated by serum deprivation in astrocytes //Neuroreport. 2002. V. 13. P. 1533−1535.
  198. Good P., Werner P., Hsu A., Olanow C., Perl D. Evidence of neuronal oxidative damage in Alzheimer’s disease // Am J Pathol. 1996. V. 149. P. 21−28.
  199. Goodwin J., Kehrli M., Uemura Jr. E. Integrin Mac-1 and beta-amyloid in microglial release of nitric oxide // Brain Res. 1997. V. 768. P. 279−286.
  200. Gould E, Tanapat P. Stress and hippocampal neurogenesis // Biol Psychiatry. 1999. V. 46. P. 1472−1479.
  201. Govers R., de Bree P, Rabelink T. Involvement of the proteasome in activation of endothelial nitric oxide synthase // Life Sci. 2003. V. 73. P. 22 252 236.
  202. Gow A., Duran D., Malcolm S., Ischiropoulos H. Effects of peroxynitrite-induced protein modifications on tyrosine phosphorylation and degradation // FEBS Lett. 1996. V. 385. P. 63−66.
  203. Graber S, Maiti S, Halpain S. Cathepsin B-like proteolysis and MARCKS degradation in sub-lethal NMDA-induced collapse of dendritic spines // Neuropharmacology. 2004. V. 47. P. 706−713.
  204. Graber S., Maiti S., Halpain S. Cathepsin B-like proteolysis and MARCKS degradation in sub-lethal NMDA-induced collapse of dendritic spines // Neuropharmacology. 2004. V. 47. P. 706−713.
  205. Graber S, Maiti S, Halpain S. Cathepsin B-like proteolysis and MARCKS degradation in sub-lethal NMDA-induced collapse of dendritic spines // Neuropharmacology. 2004. V. 47. P. 706−713.
  206. Grammer M, Kuchay S, Chishti A, Baudry M. Lack of phenotype for LTP and fear conditioning learning in calpain 1 knock-out mice // Neurobiol Learn Mem. 2005. V. 84. P. 222−227.
  207. Grandati M., Verrecchia C., Revaud M., Allix M., Boulu R., Plotkine M. Calcium-independent NO-synthase activity and nitrites/nitrates production intransient focal cerebral ischaemia in mice // Br J Pharmacol. 1997. V. 122. P. 625 630.
  208. Green D., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. 2004. V. 305. P. 626−629.
  209. Gruener N., Gross B., Gozlan O., Barak M. Increase in superoxide dismutase after cerebrovascular accident // Life Sci. 1994. V. 54. P. 711−713.
  210. Gu Z., Kaul M., Yan B., Kridel S., Cui J., Strongin A., Smith J., Liddington R., Lipton S. S-nitrosylation of matrix metalloproteinases: signaling pathway to neuronal cell death // Science 2002. V. 297. P. 1186−1190.
  211. Gudi T., Casteel D., Vinson C., Boss G., Pilz R. NO activation of fos promoter elements requires nuclear translocation of G-kinase I and CREB phosphorylation but is independent of MAP kinase activation // Oncogene. 2000. V. 19. P. 6324−6333.
  212. Guicciardi M., Bronk S., Werneburg N., Gores G. cFLIPL prevents TRAIL-induced apoptosis of hepatocellular carcinoma cells by inhibiting the lysosomal pathway of apoptosis // Am J Physiol-Gastroint Liver Physiol. 2007. V. 292. P. G1337-G1346.
  213. Guikema B., Lu Q., Jourd’heuil D. Chemical considerations and biological selectivity of protein nitrosation: implications for NO-mediated signal transduction //Antioxid. Redox. Signal. 2005. V. 7. P. 593−606.
  214. Guix F., Uribesalgo I., Coma M., Munoz F. The physiology and pathophysiology of nitric oxide in the brain // Prog. Neurobiol. 2005. V. 76. P. 126−152.
  215. Gulyaeva N.V., Kudryashov I.E., Kudryashova I.V. Caspase activity is essential for long-term potentiation // J Neurosci Res. 2003. V. 73. P. 853−864.
  216. Guner Y.S., Ochoa C.J., Wang J., Zhang X., Steinhauser S., Stephenson L., Grishin A., Upperman J.S. Peroxynitrite-induced p38 MAPK pro-apoptotic signaling in enterocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009. V. 384. P. 221−225.
  217. Guttmann R., Baker D., Seifert K., Cohen A., Coulter D., Lynch D. Specific proteolysis of the NR2 subunit at multiple sites by calpain // J Neurochem. 2001. V. 78. P. 1083−1093.
  218. Guttmann R., Sokol S., Baker D., Simpkins K., Dong Y., Lynch D. Proteolysis of the N-methyl-d-aspartate receptor by calpain in situ // J Pharmacol,: Exp Ther. 2002. V. 302. P. 1023−1030.
  219. Ha K., Kim K., Kwon Y., Bai S., Nam W., Yoo Y., Kim P., Chung H., Billiar T., Kim Y. Nitric oxide prevents 6-hydroxydopamine-induced apoptosis in PC 12 cells through cGMP-dependent PI3 kinase/Akt activation // FASEB J. 2003. V. 17. P. 1036−1047.
  220. Hajimohammadreza I., Raser K., Nath R., Nadimpalli R, Scott M, Wang K. Neuronal nitric oxide synthase and calmodulin-dependent protein kinase Ilalphai (i
  221. Hall F., Huang S., Fong G., Pert A., Linnoila M. Effects of isolation-rearing on locomotion, anxiety and responses to ethanol in Fawn Hooded and Wistar rats // Psychopharmacology (Berl). 1998. V. 139. P. 203−209.
  222. Hama H., Hara C, Yamaguchi K. Miyawaki A. PKC signaling mediates global enhancement of excitatory synaptogenesis in neurons triggered by local contact with astrocytes //Neuron. 2004. V. 41. P. 405−415.
  223. Han D., Yamada K, Senzaki K, Xiong H. Nawa H., Nabeshima T. Involvement of nitric oxide in pentylenetetrazole-induced kindling in rats // J Neurochem. 2000. V. 74. P. 792−798.
  224. Hardingham N, Fox K. The role of nitric oxide and GluRl in presynaptic and postsynaptic components of neocortical potentiation // J Neurosci. 2006. V. 26. P. 7395−7404.
  225. Harkin A., Connor T.J., Walsh M., St. John N., Kelly J.P. Serotonergic mediation of the antidepressant-like effects of nitric oxide synthase inhibitors // Neuropharmacology. 2003. V. 44. P. 616−623.
  226. Hars B. Endogenous nitric oxide in the rat pons promotes sleep // Brain Res. 1999. V. 816. P. 209−219.
  227. Hartmann H., Eckert A., Muller W.E. Beta-Amyloid protein amplifies calcium signalling in central neurons from the adult mouse // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. V.194. P. 1216−1220.
  228. Hashiguchi A, Yano S, Morioka M, Hamada J, Ushio Y, Takeuchi Y, Fukunaga K. Up-regulation of endothelial nitric oxide synthase via phosphatidylinositol 3-kinase pathway contributes to ischemic tolerance in the
  229. CA1 subfield of gerbil hippocampus // J Cereb Blood Flow Metab. 2004. V. 24. P. 271−279.
  230. He J., Kang H., Yan F. and Chen C. The endoplasmic reticulum-related events in S-nitrosoglutathione-induced neurotoxicity in cerebellar granule cells // Brain Res. 2004. V. 1015. P. 25−33.
  231. He X., Patel M., Whitney K., Janumpalli S., Tenner A., McNamara J. Glutamate receptor GluR3 antibodies and death of cortical cells // Neuron. 1998. V. 20. P. 153−163.
  232. Heidbreder CA, Weiss IC, Domeney AM, Pryce C, Homberg J, Hedou G, Feldon J, Moran M., Nelson P. Behavioral, neurochemical and endocrinologicalcharacterization of the early social isolation syndrome // Neuroscience. 2000. V. 100. P. 749−768.
  233. Heneka M. and Feinstein D. Expression and function of inducible nitric oxide synthase in neurons // J. Neuroimmunol. 2001. V. 114. P. 8−18.
  234. Hengartner M. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. V. 407. P. 770−776.
  235. Henshall D., Schindler C., So N., Lan J., Meiler R., Simon R. Death-associated protein kinase expression in human temporal lobe epilepsy // Ann Neurol. 2004. V. 55. P. 485−494.
  236. Henshall D., Skradski S., Bonislawski D., Lan J., Simon R. Caspase-2 activation is redundant during seizure-induced neuronal death // J Neurochem. 2001. V. 77. P. 886−895.
  237. Hernlund E., Kutuk O., Basaga H, Linder S, Panaretakis T., Shoshan M. Cisplatin-induced nitrosylation of p53 prevents its mitochondrial translocation // Free Radic Biol Med. 2009. V. 46. P. 1607−1613.
  238. Hess D., Matsumoto A., Kim S., Marshall H., Stamler J. Protein S-nitrosylation: purview and parameters // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2005. V. 6. P. 150−166.
  239. Hirabayashi H., Takizawa S., Fukuyama N., Nakazawa H, ShinoharaY N-methyl-D-aspartate receptor antagonist reduces nitrotyrosine formation in caudate-putamen in rat focal cerebral ischemia-reperfusion // Neurosc. i Lett. 2001. V. 299. P. 159−161.
  240. H., Takizawa S., Fukuyama N., Nakazawa H., Shinohara Y. 7-Nitroindazole attenuates nitrotyrosine formation in the early phase of cerebral ischemia-reperfusion in mice // Neurosci Lett. 1999. V. 268. P. 111−113.
  241. Hirabayashi H., Takizawa S., Fukuyama N., Nakazawa H., Shinohara Y. Nitrotyrosine generation via inducible nitric oxide synthase in vascular wall in focal ischemia-reperfusion // Brain Res. 2000. V. 852. P. 319−325.
  242. Hiramatsu K, Kassell NF, Lee KS. Improved posthypoxic recovery of synaptic transmission in gerbil neocortical slices treated with a calpain inhibitor // Stroke. 1993. V. 24. P. 1725−1728.
  243. Hogg N. The biochemistry and physiology of S-nitrosothiols // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2002. V. 42. P. 585−600.
  244. Holcik M. The IAP proteins // Trends Gen. 2002. V. 18. P. 537−538.
  245. Honda S, Marumoto T, Hirota T, Nitta M, Arima Y, Ogawa M, Saya H Activation of m-calpain is required for chromosome alignment on the metaphase plate during mitosis // J Biol Chem. 2004. V. 279. P. 10 615−10 623.
  246. Hood J., Logan B., Sinai A., Brooks W., Roszman T. Association of the calpain/calpastatin network with subcellular organelles // Biochem Biophys Res Commun. 2003. V. 310. P. 1200−1212.
  247. Hook VY. Unique neuronal functions of cathepsin L and cathepsin B in secretory vesicles: biosynthesis of peptides in neurotransmission and neurodegenerative disease // Biol Chem. 2006. V. 387. P. 1429−1439.
  248. Hortnagl H., Potter P.E., Kindel G., Hanin I. Noradrenaline depletion protects cholinergic neurons in rat hippocampus against AF64A-induced damage // J Neurosci Methods. 1989. V. 27. P. 103−108.
  249. Hosfield C., Elce J., Davies P., Jia Z. Crystal structure of calpain reveals the structural basis for Ca (2+)-dependent protease activity and a novel mode of enzyme activation // EMBO J. 1999. V. 18. P. 6880−6889.
  250. Hu J, Akama K., Krafft G., Chromy B., Van Eldik L. Amyloid-beta peptideactivates cultured astrocytes: morphological alterations, cytokine induction and nitric oxide release // Brain Res. 1998. V. 785. P. 195−206.
  251. Huang W., Lin Y., Chen C., Wang C., Chiu W., Lin C. Glycogen synthase kinase-3beta mediates endoplasmic reticulum stress-induced lysosomal apoptosis in leukemia // J Pharmacol Exp Ther. 2009. V. 329. P. 524−531.
  252. Hulse R., Swenson W., Kunkler P., White D., Kraig R. Monomelic IgG is neuroprotective via enhancing microglial recycling endocytosis and TNF-alpha // J Neurosci. 2008. V. 28. P. 12 199−12 211.
  253. Hum P., Subramanian S., Parker S., Afentoulis M., Kaler L., Vandenbark A., Offner H. T- and B-cell-deficient mice with experimental stroke have reduced lesion size and inflammation // J Cereb Blood Flow Metab. 2007. V. 27. P. 17 981 805.
  254. Iadecola C., Xu X., Zhang F., el-Fakahany E., Ross M. Marked induction of calcium-independent nitric oxide synthase activity after focal cerebral ischemia // J Cereb Blood Flow Metab. 1995. V. 15. P. 52−59.
  255. Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer’s disease // Nat Rev Neurosci. 2004. V. 5. P. 347−360.
  256. Iadecola C., Zhang F., Casey R., Nagayama M., Ross M. Delayed reduction of ischemic brain injury and neurological deficits in mice lacking the induciblernitric oxide synthase gene // J Neurosci. 1997. V. 17. P. 9157−9164.
  257. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation // Nat Med. 2011. V. 17. P. 796−808.p
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?