Системные васкулиты (СВ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление и некроз сосудистой стенки, приводящий к ишемическим изменениям в органах и тканях, кровоснабжающихся соответствующими сосудами [28, 36, 56].
За последние годы в России и за рубежом наблюдается увеличение случаев заболеваемости СВ [14, 41, 56, 141]. Они поражают в основном лиц молодого трудоспособного возраста. Отличаясь склонностью к хронизации и неуклонному прогрессированию, особенно в условиях поздней диагностики и неадекватной терапии, СВ наносят огромный ущерб здоровью населения России [14, 29]. По данным О. М. Фоломеевой и соавт. [40], средний возраст к выходу на инвалидность в этой группе больных составляет 45,1 года. Ведение больных СВ, с учетом широкого спектра клинических проявлений, требует всестороннего их обследования и привлечения врачей различных специальностей [45]. Данные аспекты определяют социально-экономическую значимость исследования этой проблемы.
Этиология и патогенез большинства СВ продолжает обсуждаться многими авторами [28, 36, 133, 141, 163, 212, 216, 282]. Полагают, что под влиянием различных факторов при васкулитах происходит активация и повреждение эндотелиальных клеток (ЭК) [89]. Важными участниками этого процесса являются провоспалительные цитокины, в том числе фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) [64, 173, 240]. Однако в литературе отсутствуют исследования, посвященные изучению этого цитокина при ряде СВ.
В процессе активации/повреждения ЭК наблюдаются изменение сосудистого тонуса и повышение сосудистой проницаемости [25, 69], происходит нарушение баланса между антикоагулянтными и прокоагулянтными факторами, что приводит к утрате эндотелием тромборезистентности и увеличивает риск развития тромбозов, которые при СВ встречаются чаще, чем в общей популяции [15, 90, 102, 178, 250].
Системы белка С и антитромбин III (AT) являются важными физиологическими антикоагулянтными механизмами, предотвращающими тромбообразование за счет ингибиции тромбина и большинства сериновых протеаз, образующихся и активирующихся в коагуляционном каскаде [9, 266]. В то же время при воспалении отмечается снижение концентрации и активности AT, дисфункция системы белка С [23, 112].
Ввиду отсутствия четких этиологических агентов при большинстве форм СВ их лечение направлено на ключевые звенья патогенеза, в том числе подавление иммунного воспаления. Использование схем интенсивной терапии глюкокортикоидами (ГК) и цитостатиками (ЦС) позволяет добиться быстрого снижения клинико-лабораторной активности заболевания, предотвратить необратимые повреждения органов и тканей и улучшить жизненный прогноз больных васкулитами [37, 44, 48, 170, 265, 275]. Однако применение ГК и ЦС сопровождается рядом побочных эффектов, одним из которых является их неблагоприятное воздействие на свертывающую систему крови в виде: снижения активности фибринолиза [22, 223, 292], уменьшения синтеза сосудистой стенкой простациклина и усиления адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов [20]. Проведение пульс-терапии (ПТ) при системной красной волчанке (СКВ) сопровождается ростом маркеров тромбинемии [22], которые в настоящее время рассматриваются как безусловный признак активации коагуляционного гемостаза и опасности тромбообразования [4, 13].
В то же время, несмотря на угнетение антикоагулянтной активности эндотелия и неблагоприятное влияние ГК и ЦС на гемостаз, ПТ крайне редко сопровождается тромботическими осложнениями. Причем во всех описанных случаях присутствуют другие факторы риска тромбообразования [84,223,269].
Таким образом, несомненна важность изучения проблем гемостаза в условиях воспалительных изменений сосудистой стенки при СВ. В то же время отсутствуют комплексные исследования системы белка С и AT при облитерирующем тромбангиите (ОТ), неспецифическом аортоартериите (НАА), узелковом полиартериите (УП), а также взаимосвязи этих показателей с активностью воспаления и тромботическими осложнениями при этой патологии. На сегодняшний день недостаточно изучено и влияние ПТ на антикоагулянтную систему эндотелия как важный механизм, предотвращающий тромбообразование.
Цель исследования: оценить состояние системы белка С, AT и ФНО-а, а также диагностическую значимость их определения при некоторых формах СВ и динамику этих показателей на фоне ПТ ГК и ЦС.
Задачи исследования:
1. Определить концентрацию и активность основных компонентов системы белка С и активность AT при СВ и сопоставить выявленные нарушения с особенностями клинической картины этих заболеваний, активностью воспалительного процесса и наличием тромботических осложнений.
2. Исследовать концентрацию и частоту встречаемости ФНО-а, а также его клиническое значение при исследуемых формах СВ.
3. Выявить взаимосвязи между параметрами системы белка С и активностью AT, а также уровнем ФНО-а, острофазовыми показателями (концентрацией С-реактивного белка (СРБ)) и маркером повреждения эндотелиальных клеток (уровнем антигена фактора фон Виллебранда (ФВ:Аг)).
4. Оценить влияние программной ПТ ГК и ЦС на показатели естественной антикоагулянтной системы эндотелия в сопоставлении с динамикой клинико-лабораторной активности васкулита.
5. Проанализировать переносимость ПТ, частоту обострений и инфекционных осложнений СВ в течение 12 месяцев наблюдения и оценить диагностическую значимость определения совокупности лабораторных показателей активности воспаления и антикоагулянтных белков в прогнозировании обострений и инфекционных осложнений СВ.
6. Определить индекс повреждения васкулита через 12 месяцев от начала лечения и оценить его зависимость от длительности заболевания, наличия исходных изменений антикоагулянтных параметров и лабораторных показателей активности воспаления и повреждения эндотелиальных клеток, а также проводимой терапии.
Научная новизна Впервые проведена комплексная оценка системы белка С и AT у пациентов с СВ и их связи с активностью заболевания и наличием тромботических осложнений. Изучена динамика антикоагулянтных показателей на фоне проведения программной ПТ.
Доказано наличие у больных СВ количественных и качественных нарушений в антикоагулянтном звене гемостаза на фоне активного воспалительного процесса. Изучены особенности изменений антикоагулянтных показателей в зависимости от нозологии васкулитов.
Исследовано содержание ФНО-а при ОТ, ПАА и УП. Показана его связь с антикоагулянтными нарушениями, но не выявлено диагностической значимости определения ФНО-а при этой патологии.
Доказано положительное влияние ПТ не только на подавление воспаления и достижение ремиссии васкулита, но и на восстановление антикоагулянтного потенциала и нормальной функциональной активности ЭК при хорошей переносимости этого метода лечения.
Впервые в России проведена апробация индекса повреждения васкулита при СВ в клинической практике.
Впервые установлена чувствительность, специфичность и прогностическая ценность совокупности клинических и лабораторных параметров для диагностики обострений СВ и инфекционных осложнений данной патологии.
Практическая значимость Установлено, что нарушения в естественной антикоагулянтной системе эндотелия при СВ чаще встречаются в активную фазу заболевания и не сопровождаются тромботическими осложнениями. Проведение ПТ не оказывает отрицательного влияния на антикоагулянтную систему эндотелия. Таким образом, определена нецелесообразность мониторирования уровней и активностей антикоагулянтных белков с целью прогнозирования тромботических осложнений при СВ, а также при применении ПТ.
Мониторинг клинико-лабораторной активности васкулита при проведении программной ПТ позволяет установить ее длительность при различных формах васкулитов для адекватного купирования воспалительного процесса и предупреждения обострений заболевания, оценить значимость определения антикоагулянтных показателей, СРБ, СОЭ, ФВ: Аг в прогнозировании обострений васкулитов.
Положения, выносимые на защиту:
1. При СВ наблюдаются как количественные так и качественные изменения параметров системы белка С и снижение активности AT преимущественно в активную фазу заболевания.
2. Программная ПТ приводит к выраженному снижению клинико-лабораторных показателей активности воспаления и не оказывает отрицательного влияния на систему белка С и активность AT.
Структура и объем работы ВЫВОДЫ.
1. У 69% больных облитерирующим тромбангиитом, 70% больных узелковым полиартериитом и 90% больных неспецифическим аортоартериитом на фоне активности заболевания встречаются количественные и качественные изменения показателей системы белка С и снижение активности антитромбина III.
2. Тромботические осложнения при системных васкулитах не сопровождаются выраженным снижением (менее 50%) антикоагулянтных показателей. Средняя концентрация и частота встречаемости высоких уровней антигена фактора фон Виллебранда достоверно не различаются у пациентов с васкулитами при наличии или отсутствии тромбоза.
3. Повреждение эндотелия сопровождается снижением активации антикоагулянтных белков, о чем свидетельствует достоверная корреляция между повышением концентрации антигена фактора фон Виллебранда и снижением активностей белка С и антитромбина III в активную фазу васкулита.
4. Повышение фактора некроза опухоли-альфа редко встречается у больных облитерирующим тромбангиитом (у 12,5%), узелковым полиартериитом (у 7,7%) и больных неспецифическим аортоартериитом (у 10%), однако в 90% случаев сопровождается изменениями в системе белка С и активности антитромбина III.
5. Пульс-терапия приводит к активации системы белка С и антитромбина III и восстановлению антикоагулянтных показателей у пациентов с выраженным их снижением (менее 50%).
6. Клинико-лабораторная ремиссия васкулита сопровождается достоверным снижением частоты антикоагулянтных нарушений.
7. В течение 12 месяцев исследования обострения зафиксированы у 41,2% больных васкулитами, а инфекционные осложнения — у 13,7% человек. Только повышение С-реактивного белка при неспецифическом аортоартериите обладает 100% чувствительностью и 67% специфичностью и может выступать лабораторным маркером обострения заболевания. Концентрация и активность белка С, концентрация белка S, активность антитромбина III, концентрация антигена фактора фон Виллебранда, уровень СОЭ, а также СРБ (при облитерирующем тромбангиите и узелковом полиартериите) не могут рассматриваться в качестве лабораторных тестов для прогнозирования обострений и инфекционных осложнений при системных васкулитах.
8. Величина индекса повреждения васкулита зависит от длительности заболевания, наличия обострений, проводимой терапии, но не связана с уровнем индекса клинической активности васкулита, изменениями в системе белка С и антитромбина III и повышением СРБ, СОЭ и ФВ: Аг перед началом лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. При системных васкулитах нецелесообразно мониторирование уровня и активности антикоагулянтных белков с целью прогнозирования тромботических осложнений, а также при проведении ПТ.
2. Для подавления активности воспаления при СВ рекомендовано применение программной ПТ, включающей первоначальное проведение трехдневного индукционного курса внутривенного введения ГК и ЦФ с последующим использованием поддерживающих однократных введений ГК и ЦФ ежемесячно в течение 9—12 месяцев, а при НАА в течение более длительного времени. При васкулитах, протекающих с выраженной воспалительной активностью (яркий общевоспалительный синдром, значительное повышение СОЭ и/или концентрации СРБ) рекомендовано более раннее проведение первого поддерживающего курса ПТ (на 10−14-й день, а не на 20-й) с целью предупреждения обострения заболевания.
3. СРБ может быть использован как диагностический маркер обострения НАА.
