Прогрессирование гломерулонефритов (клинико-гемастазиологическое исследование и подходы к лечению)

Актуальность темы

Увеличение числа больных хронической почечной недостаточностью ведет к значительным социальным и экономическим потерям во всем мире. Это побуждает нефрологов к поиску путей, тормозящих прогрессирование диффузных болезней почек, в том числе нефритов: хронического гломерулонефрита (ХГН) и хронического тубуло-интерстициального нефрита (ХТИН), а также заставляет разрабатывать мероприятия по своевременной диагностике и предупреждению хрониза-ции острых болезней почек, в первую очередь острого постинфекционного гломерулонефрита (ОПИГН) [64, 105,106,175].

При этом отмечено, что прогноз ОПИГН становится все более неопределенным, чему способствует меняющаяся эпидемиологическая ситуация и ряд медико-социальных факторов, до настоящего времени дискутируемых [89, 343, 335].

За последние 10−15 лет сформировалась концепция, согласно которой механизмы возникновения, развития и прогрессирования почечных заболеваний, в частности гломерулонефритов (ГН), неоднозначны по своей природе и могут быть разделены на две группы: 1) немодифицируемые (не поддающиеся воздействию в ходе естественной эволюции заболевания) и 2) модифицируемые (потенциально обратимые). К первой группе можно отнести возраст, мужской пол, расу, врожденное уменьшение количества нефронов и генетические факторы. Вторая группа включает: активность основного заболевания (протеинурию), уменьшение числа функционирующих нефронов с развитием гипертрофии, гиперфильтрации и внутри-гломерулярной гипертензиисистемную артериальную гипертензию (АГ) и увеличение активности симпатической нервной системыметаболические нарушения, вызванные высокобелковой диетой, дислипидемией, нефроде-позицией кальция, фосфора, уратов, ряд сопутствующих состояний и заболеваний (инфекция, обструкция мочевыводящих путей, ожирение, беременность, воздействие анальгетиков, нефротоксинов, табакокурение), а также расстройства гемокоагуляции, изученные в первую очередь при активных, прогностически неблагоприятных формах ГН [97, 104, 137, 147, 217, 228, 303, 331]. Таким образом, на смену инициирующей роли иммунного воспаления приходят механизмы невоспалительного прогрессирова-ния нефритов.

Большие серии клинико-экспериментальных исследований посвящены развитию нефросклероза как основы почечной недостаточности [93,97, 138, 205, 307, 330]. Анализируя механизмы формирования гломерулоскле-роза, отдельные авторы пришли к выводу, что многие черты этого процесса сходны с таковыми при развитии атеросклероза. Среди прочих факторов риска атерои нефросклероза отмечается роль нарушений свертываемости крови с тенденцией к гиперкоагуляции [41,216, 246].

Подчеркивается, что гломерулосклероз в конечном счете является результатом взаимодействия между клетками клубочка (мезангиальными,. эпителиальными) и инфильтрирующими его тромбоцитами, нейтрофила-ми, лимфоцитами, моноцитами. Это взаимодействие опосредует высвобождение широкого спектра медиаторов, цитокинов и факторов роста (в первую очередь тромбоцитарного и трансформирующего), с действием которых связывают синтез внеклеточного матрикса и блокаду металлопротеаз, уменьшение продукции эндотелийрелаксирующего оксида азота и последующее увеличение выделения эндотелина-1 — мощного вазоконстриктора и промитогена, продуцируемого эндотелиальными клетками не только клубочка, но и канальцев [83, 325, 327,338,438,444].

Параллельно с изучением иммунноцитохимических и клинических аспектов прогрессирования ХГН большое внимание уделяется установлению морфологических изменений, определяющих прогноз заболевания. Выявлена очевидная связь иммунногистологического типа ХГН и темпов развития хронической почечной недостаточности [84,106,120, 204, 257], а также безусловно доказана роль тубулоинтерстициального компонента (ТИК) в прогрессировании ХГН [63, 65, 97, 229, 243, 454]. Наряду с этим состояние различных звеньев системы гемостаза, в первую очередь сосу-дисто-тромбоцитарного, у больных с тубулоинтерстициальными изменениями (ХТИН и ТИК при ХГН) остается практически не изученным [83, 226,351].

Таким образом, принципиально определено место гемостатических изменений в патогенезе ГН, однако участие системы гемостаза в персисти-ровании иммуннокомплексного воспаления при ОПИГН, динамика сосу-дисто-тромбоцитарных и коагуляционных сдвигов при неиммунном прогрессировании ХГН, а также воздействие основных методов патогенетического лечения (высокодозной цитостатической терапии, антигипертензив-ных препаратов, дезагрегантов) на эти процессы до конца не изучены.

Цель и задачи исследования

Оптимизация диагностики, патогенетической терапии гломерулонефритов на основе разработки единой клинико-гемостазиологической концепции прогрессирования заболевания и оценки воздействия современных методов лечения гломерулонефритов на узловые изменения в системе гемостаза.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности возникновения и клиническое течение ОПИГН в Новосибирской области за последние 30 лет, оценить ближайшие и отдаленные исходы заболевания.

2. На основе комплекса высокочувствительных стандартизированных тестов исследовать состояние системы гемостаза в процессе развития ОПИГН и проанализировать влияние дезагрегационной терапии на основные клинико-лабораторные проявления затянувшегося ОПИГН.

3. Охарактеризовать базисные изменения в системе гемостаза при прогрессирующем течении ХГН с различной степенью клинико-морфологической активности и выраженности ТИК.

4. Выявить общие патогенетические закономерности в изменении функции сосудистого эндотелия, тромбоцитов и коагуляционной активности крови при ХТИН и ХГН.

5. Оценить влияние высокодозного лечения циклофосфаном на основные показатели системы гемостаза у больных ХГН.

6. Проанализировать влияние стандартных схем терапии эналаприлом ма-леатом, нифедипином и атенололом на клинические проявления и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз при ХГН.

Научная новизна. Впервые в условиях Западной Сибири изучена 30-летняя эволюция ОПИГН, на основе чего определены современные тенденции клинического течения и варианты исходов заболевания.

Комплексное динамическое исследование системы гемостаза при ГН острого и хронического течения, у больных тубулоинтерстициальным нефритом позволило впервые: обосновать ведущую роль эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции в гемостазиологических механизмах прогрессирования гломеруло-нефритов как в период иммунновоспалительных реакций, так и на стадии невоспалительного развития болезни;

— показать, что наступление клинической ремиссии ХГН не сопровождается нормализацией состояния сосудистого эндотелия и агрегацион-ной активности тромбоцитов;

— выделить отличительные особенности, присущие нарушению функций сосудистого эндотелия, тромбоцитов при активном и неактивном ХГН, при присоединении ТИК;

— охарактеризовать состояние фосфолипидной активации свертывания крови, содержание прокоагулянтов и антитромбинов в зависимости от клинико-морфологической стадии ХГН, ХТИН.

Проспективное наблюдение за клинико-лабораторными проявлениями активности ХГН и состоянием системы гемостаза при использовании пульс-терапии циклофосфаиом подтвердило высокую клиническую эффективность лечения мегадозами цитостатикапри этом впервые продемонстрирована частичная обратимость эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции и уменьшение выраженности фоновой тромбинемии.

Сравнительная оценка результатов 4-недельного лечения эналапри-лом малеатом, нифедипином, атенололом и фуросемидом показала способность антигипертензивных препаратов и их комбинаций ограниченно влиять на выраженность дисфункции сосудистого эндотелия и тромбоцитов при АГ вследствие ХГНодновременно подтверждено эксклюзивное антипротеинурическое действие ингибитора АПФ эналаприла малеата и не доказана способность кальциевого антагониста нифедипина усиливать протеинурию при краткосрочном приеме.

Сопоставление клинико-лабораторных эффектов пентоксифиллина и дипиридамола при затянувшемся ОПИГН показало целесообразность использования пентоксифиллина у больных ГН, учитывая его позитивное влияние на экскрецию белка с мочой, гиперагрегацию тромбоцитов и отсутствие побочных реакций.

Практическая значимость работы заключается в том, что результаты исследования позволяют проследить клиническую эволюцию ОПИГН за последние 30 лет, выделить основные тенденции в изменении клинического течения заболевания, повысив тем самым адекватность диагностики и лечения. Предлагаемая схема исходов ОПИГН базируется на комплексной оценке прогностических признаков, в том числе акцентирует внимание на факторах риска скрытой хронизации ОПИГН и предикторах быстрого прогрессирования болезни. Разработана концепция об универсальном и устойчивом характере эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции и инициируемом ею протромботическом статусе при нефритах, доказаны нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза не только при обострении заболевания, но и вне клинической активности процесса, на стадии невоспалительного прогрессирования ГН и присоединения ТИК, сформулированы принципы лабораторной диагностики эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции и тромбинемии.

Таким образом, обоснована необходимость оценки влияния лечебных программ на состояние функции сосудистого эндотелия, тромбоцитов, коагуляционную и антитромбиновую активность крови, фибринолиз, целесообразность воздействия на базисные гемостатические нарушения для предупреждения прогрессирования ГН. Показана возможность нормализации функции тромбоцитов при лечении затяжного ОПИГН пентоксифил-лином, а также позитивное влияние пульс-терапии циклофосфаном и анти-гипертензивного лечения на узловые изменения в системе гемостаза.

Основные положения, выносимые на защиту. Г. Эволюция клинического течения ОПИГН в Новосибирской области характеризуется усилением роли дерматогенных штаммов стрептококка, увеличением заболеваемости среди юношей и относительным преобладанием женщин в возрастной категории 20−29 лет, значительным ростом развернутых, осложненных форм болезни.

2. Особенности дебюта ОПИГН определяют возможные исходы: выздоровление, явный или скрытый переход в ХГН медленно прогрессирующего течения, быстропрогрессирующее развитие ГН. Факторами риска скрытой хронизации ОПИГН являются возраст после 20 лет, женский пол, связь заболевания с хроническим тонзиллитом, кожной стрептококковой инфекцией или ОРВИ, развернутая форма, осложненное, затяжное течение, фоновые аномалии почек. Выявление факторов риска скрытой хронизации требует индивидуального пересмотра сроков и методов диспансеризации.

3. Эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция является ведущим фактором гемостатических нарушений при нефритах, носит универсальный характер, персистирует независимо от степени активности нефритического процесса и выраженности ТИК, а также инициирует коагуляци-онные изменения, характеристика которых определяется типом нефрита и его стадий.

4. Высокодозная цитостатическая терапия эффективно влияет на клинико-лабораторные проявления активного ХГН, частично устраняет основные нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и уменьшает фоновую тромбинемию.

5. Антигипертензивная терапия эналаприлом малеатом, нифедипином, атенололом, фуросемидом способна позитивно воздействовать на эндо-телиально-тромбоцитарные нарушения при хроническом ГН с синдромом АГ.

6. Применение дезагрегантов является патогенетически обоснованным методом лечения затянувшегося ОПИГН. Антипротеинурическое действие, влияние на функцию эндотелия и тромбоцитов у пентоксифил-лина сопоставимы с таковыми у дипиридамола, при этом переносимость пентоксифиллина лучше, чем дипиридамола.

7. Публикации, апробация работы и практическое внедрение.

Материалы диссертации отражены в [70 научных публикациях. Результаты исследований докладывались на II съезде нефрологов России (Москва, 1999 год), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002 год), а также на ежегодных научно-практических конференциях «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 1987;2003 гг.), заседаниях научного терапевтического общества врачей г. Новосибирска. Данные, полученные в ходе настоящей работы, активно используются в работе Новосибирского областного нефрологического центра, на их основе подготовлено информационно-методическое письмо для врачей-терапевтов «Ошибки в диагностике острого гломерулонефрита». Элементы научного исследования внедрены в преподавание раздела нефрологии на VI курсе лечебного факультета НГМА, при подготовке методических рекомендаций для студентов и врачей «Тубулоинтерстициальные нефриты» (Новосибирск, 1999 год).

ВЫВОДЫ.

1. В клинике ОПИГН за последнее десятилетие произошли существенные изменения: в 1,4 раза возросла заболеваемость лиц моложе 20 лет, но вдвое уменьшилось число больных после 50 летдвукратно увеличилось преобладание женщин в возрастной категории 20−29 летв структуре доминирующих стрептококковых причин болезни с 1,5 до 19,2% выросло количество пиодермий, а доля ОРВИ в целом снизилась в 1,3 разаобщая тенденция к утяжелению заболевания проявилась в росте развернутых, отечно-гипертонических форм (с 38,9 до 65,0%), осложненных острой почечной и левожелудочковой недостаточностью, эклампсией (10,4, 5,2, 1,7% соответственно).

2. Прогноз ОПИГН определяют возраст, пол заболевших, причинный фактор, клинический вариант, наличие осложнений и фоновых заболеваний. Выздоровление (31,5% случаев) чаще развивается у мужчин до 18 лет, при ОПИГН после ангины и в случаях малосимптомного течения без осложненийхронизация (явная — 60,7%, скрытая — 7,8% больных) наступает с большей вероятностью у лиц старше 20 лет, прежде всего у женщин, при развернутой и нефротической форме, особенно при осложнениях острой почечной недостаточностью и затяжным течением, этиологической связи ОГН с обострением хронического тонзиллита, стрептодермией, ОРВИ, на фоне почечных аномалий. Наиболее реальна трансформация ОПИГН в быстропрогрессирующий ГН (5,6%) у мужчин 19−30 лет, после ОРВИ и гриппа, с развитием нефротического синдрома, почечной недостаточности и частым присоединением мочевой инфекции.

3. Универсальные, взаимосвязанные, стойкие нарушения функции сосудистого эндотелия и тромбоцитов (эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция), общими чертами которой являются: повышение уровня ФВ в кровотоке, изменение синтеза и увеличение содержания NO в крови и моче, внутрисосудистая активация и гиперагрегация тромбоцитов с избыточным выделением в циркуляцию секреторных продуктов, в частности ПФ4 и ТХА2 сопровождают прогрессирующее течение острого и хронического ГН, ХТИН.

4. Особенности эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции определяются степенью клинико-морфологической активности острого, хронического ГН, ХТИН и выраженностью ТИК. Для активного ГН типично максимальное увеличение уровня ФВ в системном кровотоке, прирост концентрации экскретируемого с мочой N0, преобладание активированных форм тромбоцитов и ТХА2 в циркуляции. Снижение активности болезни сопровождается значимым уменьшением, но не нормализацией плазменной концентрации ФВ, повышением показателя N0 в крови при снижении выделения его с мочой, сохранением активации тромбоцитов с гиперсекрецией ТХА2. Присоединение ТИК влияет на степень повышения содержания N0 в моче (при активном) и увеличения уровня его в крови (при неактивном ХГН), а также сочетается с преобладанием необратимой гиперагрегации тромбоцитов в кровотоке.

5. Протромбогенный статус при гломерулонефритах формируется за счет дисбаланса между коагулирующей способностью крови, антитромбиновым потенциалом (с абсолютным дефицитом AT III и относительным — протеина С), и ослаблением контактного фибринолиза. Фоновая тромбинемия характеризует течение ОПИГН, ХГН и ХТИН, а степень выраженности тромбогенных сдвигов зависит от клинико-морфологической стадии болезни, в первую очередь протеинурии и персистирует вне обострения нефритического процесса.

6. Фосфолипидная активация свертывания крови при ХГН и ТИН снижена обратно пропорционально уровню ФВ, слабо коррелирует с гиперфункцией тромбоцитов, протеинурией, липидемией и индексом морфологической активности, но тесно связана с выраженностью почечного склероза.

7. Пульс-терапия циклофосфаном позволяет эффективно воздействовать на естественное течение ХГН у 61,1% больных, снижает активность заболевания, в том числе подавляя протеинурию и благоприятно влияя на функцию почек. Одновременно наблюдается уменьшение эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции и выраженности тромбогенных сдвигов, что проявляется уменьшением гиперпродукции ФВ, внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, удлинением АПТВ, снижением уровня фибриногена и РФМК в плазме крови.,.

8. Эналаприл малеат ограничивает эндотелиально-тромбоцитарную дисфункцию, подавляя патологически усиленный синтез NO, уменьшая выделение ФВ из эндотелия сосудов и тромбоцитов, снижая гиперактивность тромбоцитов при активном, неактивном ХГН с синдромом АГ и ТИК. Ан-типротеинурическое действие эналаприла малеата в наибольшей степени проявляется в случаях активного течения ХГН и исходной протеинурии более 1 г/сут.

9. При 4-недельном применении нифедипина в комбинации с эналаприлом малеатом, или атенололом, или фуросемидом отмечено положительное воздействие на среднесуточные показатели систолического и диастоличе-ского АД и агрегационную функцию тромбоцитов у больных ХГН с синдромом АГ. Не выявлено антипротеинурического действия сочетанной терапии, также как не зафиксировано усиления протеинурии при включении нифедипина в схемы антигипертензивного действия.

10. Антипротеинурическое и дезагрегационное действие пентоксифиллина при затяжном ОПИГН сопоставимо с эффектами дипиридамола и проявляется в ранние сроки лечения. Пентоксифиллин способен полностью восстановить нормальную функцию тромбоцитов в течение 3 недель лечения и не вызывает развитие синдрома «обкрадывания», свойственного дипири-дамолу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При диагностике и выборе тактики лечения ОПИГН следует учитывать изменения клинической характеристики заболевания у взрослых за последние годы: увеличение числа дерматогенных форм болезни, учащение случаев развернутого течения с массивными отеками, умеренной и тяжелой АГ, выраженным мочевым синдромом, нарушением функции почек вплоть до ОПН, осложнений в виде отека легких, эклампсии и склонность к затяжному течению болезни.

2. Индивидуальный прогноз при ОПИГН должен строиться на основе особенностей дебюта заболевания и предполагать возможность следующих исходов: выздоровление, явная хронизация, скрытая хронизация, быстро-прогрессирующее течение.

3. Нормализация стандартных клинико-лабораторных показателей через 1−2 года после заболевания ОПИГН у пациентов после 20 лет, особенно женщин, связь его с хронической или кожной стрептококковой инфекцией, ОРВИ, при развернутых, осложненных формах и сочетании с почечными аномалиями не исключает скрытый переход в ХГН, поэтому требуется удлинение сроков диспансерного наблюдения и углубленное обследование, включающее определение функционального почечного резерва и проведение нефробиопсии.

4. Определение ФВ, АДФ-агрегации тромбоцитов, АПТВ, AT III и РФМК является эффективным методом выявления эндотелиально — тромбоцитар-ной дисфункции и персистирующей тромбинемии на всех этапах прогрес-сирования гломерулонефритов.

5. При затяжном течении ОПИГН с изолированным мочевым синдромом следует использовать пентоксифиллин в дозе 400−800 мг/сут как эффективный дезагрегант с отчетливым антипротеинурическим действием и хорошей переносимостью.

6. Оценка эффективности пульс-терапии циклофосфаном, наряду с общепринятыми критериями, должна включать тесты, отражающие функцию сосудистого эндотелия, тромбоцитов и состояние гемокоагуляции (определение ФВ, АДФ-агрегации, АПТВ, AT III, протеина С, РФМК).

7. Эналаприл малеат должен использоваться как эффективное средство лечения ХГН с синдромом АГ и ТИК, так как препарат оказывает достоверное гипотензивное, антипротеинурическое действие и позитивно влияет на эндотелиально-тромбоцитарную дисфункцию, особенно при многомесячном применении.

8. Нифедипин в комбинации с атенололом или фуросемидом значимо снижает среднесуточные показатели систолического и диастолического АД, агрегацию тромбоцитов через 4 недели приема, однако при этом существенного воздействия на протеинурию не наблюдается, в связи с чем наиболее рационально сочетание нифедипина с эналаприлом малеатом, особенно при исходной протеинурии более 1 г/сут.