Криоаферез в комплексной терапии больных циррозом печени

Актуальность проблемы.

Циррозы печени (ЦП) являются одним из наиболее актуальных разделов гастроэнтерологии. Это связано с широкой: распространенностью, тяжестью течения и высокой летальностью больных этой патологии. Ведущая роль в ее возникновении принадлежит гепатотропным вирусамj на фоне которых проявляется: патологическое действие других агентов. Манифестация данной патологии чаще наблюдается в период максимальной трудоспособности, нанося, таким образом, значимыйсоциально-экономический? ущерб. По даннымэкспертов' Всемирной Организации Здравоохранения, циррозы печени* занимают первое место среди причин смерти от болезней органов пищеварения1 (исключая опухоли). Ежегодно во всем мире от циррозов печенитумирает более 300 ООО человек: [4, 10, 81, 88, 103, 203]: Несмотря на достижения в изучении этиологии и патогенеза циррозов печени, вопросы их лечения на современном’этапе окончательно, не решены.

При, оценке состояния, больных циррозомпечени: важную рольиграет выявление осложнений: цирроза печени (кровотечение из варикозных, вен пищевода и желудка, асцит, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, печеночный гидроторакс, портальная гипертензивная гастропатия и колопатия). Печеночная энцефалопатия (ПЭ) — типичное осложнение прогрессирующих заболеваний печени на стадии цирроза, является? не только медицинской, но и социальной проблемойактуальность которой увеличивается с каждым: годом. ПЭразличной степени тяжести регистрируется у 50−80% больных циррозом печени, включая. случаи без выраженных нейропсихических расстройствкогда изменения определяются специальными психометрическими' тестами. Широкое внедрение в практику психометрических тестов для диагностики латентной (субклинической) ПЭ позволило выявить, что распространенность этой стадии составляет 30−84% |10, 12, 18, 80, 149, 171, 178, 183].

Патогенез ПЭ при ЦП до настоящего времени является предметом. дискуссии. В основе развития ПЭ' лежит комплексное действие трех. факторов: эндогенных нейротоксиноваминокислотного дисбаланса и нарушениябаланса нейротрансмиттеров. В настоящее время наиболее распространена метаболическая теория развития ПЭ, согласно которой основная повреждающая рольотводится эндогенным нейротоксинам и нейротрансмиттерам — аммиаку, биогенным аминам и ГАМК, имеющим в основном бактериальное происхождение 181, 108, 124,-130, 180].

Диагностика ПЭюсновывается, прежде всего, на клинических данных, что практически неосуществимоу больных с латентной стадией ПЭ. Для выявления латентной ПЭ и объективизации психоневрологических нарушений при ПЭ I-II стадиииспользуются различные психометрические тесты. Однако, в связи с тем, что в диагностике применяется комплекс разнообразных тестоввозникают сомнения по поводу унифицированности: проводимых методик. Крометого, оценивая положительную динамику течения ПЭ на основании психометрических тестовнеобходимоучитывать влияние тренингового эффекта [99, 108]. Также следует принимать во внимание и то-. что психометрические тесты не являются: строго специфичными для ПЭ и могут отражать энцефалопатию другого генеза. Дополнительныеметоды: диагностики, такие как определение уровня аммиака, проведение электроэнцефалографии, магнитно-резонансной спектроскопии или позитронно-эмиссионнои томографии, обладают либо низкой чувствительностью и специфичностью в отношении ПЭ, либо дороговизной исследования [81, 108- 180, 182, 200].

В последние годы в оценке: эффективности терапии ПЭ стал чаще применяться метод вызванных потенциалов мозга. Отмечена взаимосвязь параметров регистрации вызванных потенциаловмозга со снижением концентрации аммиака крови на фоне лечения ПЭ [136, 158-, 168].

Несмотря на большие успехи, достигнутые: в последнее время в терапии больных ЦП с ПЭследует признать, что медикаментозное лечение по.

8 •'-" •/ прежнему является трудной и зачастую невыполнимой задачей [34, 102- 104, 111, 186]. Летальность больных с ПЭ достигает 80% [80]. Поэтому на сегодняшний день, особенно актуальной становится проблема оптимизации леченияи поиска принципиально новых путей и методов комплексной терапии больных ЦП с ПЭ;

Несомненный интерес представляет использование в комплексной терапии больных ЦП с ПЭ эфферентных методов гемокоррекции и, в частности, криоафереза: Оценка, эффективности применения данного метода при указанной патологии не изучена и не представлена в литературе. В настоящее время не выработаны, показания к проведению¦ криоафереза у больных ЦП с ПЭ, не решены технические аспекты' (методикапроведения процедуры, кратность их, объемы и средства замещения), — отсутствуют критерии оценки эффективности данного метода лечения при ЦП с 11Э.

Па некоторым литературным источникам, одним из наиболее широко применяемых эфферентных методовявляется плазмаферез [1, 3, 38, 93]. Однако у плазмафереза имеются свои недостатки (неселективность метода, значимые для организма: больного белковые потери, дороговизна заместительной терапии и вирусная небезопасность замещающих белковых растворов): Учитываявышеперечисленное, нами предлагается для больных ЦП с ПЭ модификация плазмафереза — криоаферез. Мы обратили, внимание на появление все большего количества работ, посвященных применению криоафереза и криофильтрации в терапии хронических заболеваний: Многие механизмы действия криоафереза известны, их подразделяют на специфические (детоксикация, реокоррекция, иммунокоррекция), неспецифические (стресс модулирующие реакции, повышение тканевой чувствительности), дополнительные (повышение лечебных эффектов применяемых медикаментозных и трансфузионных препаратов) [43, 48, 56]. Однако ряд механизмов действия криоафереза остаются не выясненными, среди них: влияние курсового криоафереза на функциональное состояние печени, метаболические процессы, течение цирроза печени. Неизвестнонасколько курсовое применение криоафереза способствует замедлению прогрессирования печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени.

Изучению механизмов лечебного действия криоафереза и оценке его эффективности при лечении больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией посвящена настоящая работа.

Цель исследования.

Изучение эффективности лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией путем включенияв комплексную терапию курсового криоафереза.

Задачи исследования.

1. Оценить клиническуюэффективность криоафереза в комплексной терапии больных циррозомпечени с печеночной энцефалопатией и обосновать целесообразность его назначения у данного контингента больных.

2. Определить показания к проведению криоафереза у больных циррозом.

I ' печени с печеночнойэнцефалопатией и разработать критерии оценки его эффективности.

3. Изучить основные механизмы реализации терапевтического действия криоафереза у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией.

4. Проанализировать воздействие криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени на функциональное состояние печени, проявления портальной гипертензии.

5. Изучить влияние криоафереза в комплексной терапии больных, циррозом печени на темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии.

Научная новизна исследования.

Получены новые данные о влиянии криоафереза в составе комплексной терапии больных циррозом печени на течение печеночной энцефалопатии.

Исходно у всех пациентов, включенных в исследование, отмечались признаки печеночной энцефалопатии. В ходе терапии отмечалась редукция неврологических и психических нарушений — стойкая положительная динамика отмечена у всех больных исследовательской группы. После курсового лечения криоаферезом в 26% случаев проявления печеночной энцефалопатии нивелировались, и только у 9% больных циррозом печени после индивидуальной медикаментозной терапии.

Впервые показано уменьшение темпов прогрессировать, печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени (по результатам наблюдения в течение 6 месяцев) на фоне комплексного применения криоафереза. Отмечалось достоверное улучшение параметров электрофизиологических исследований головного мозга: увеличение частоты и амплитуды а-ритма, уменьшение амплитуды 0-волн (по данным электроэнцефалографии) — уменьшение латентности компонента РЗОО (по данным исследования когнитивных вызванных потенциалов мозга).. Изменения параметров электрофизиологических исследований головного мозга под влиянием комплексного применения криоафереза получены впервые.

Впервые доказано, что включение курсового криоафереза в комплексную терапию больных циррозом печени улучшает функциональное состояние печени, приводит к достоверному снижению концентрации молекул средней массы, что свидетельствует о понижении степени эндогенной интоксикации, существенно улучшает показатели поглотительно-экскреторной функции гепатоцитов (по результатам динамической гепатобилисцинтиграфии), уменьшает выраженность ультразвуковых параметров портальной гипертензии, оказывает гепатопротективный эффект.

Практическая значимость исследования.

Практическому здравоохранению предложен новый метод комплексной терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией с использованием курсового криоафереза. Результаты проведенного а. ¦¦•¦:. И. исследования расширили представление о клинико-патогенетических | эффектах курсового криоафереза, что позволило дать рекомендации для практического здравоохранения, по применению криоафереза в качестве — комплексной патогенетической" терапии у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией. Способность: криоафереза улучшать функциональное состояние печени, оказывать корригирующее воздействие на проявления портальной гипертензии, замедлять темпы прогрессирования печеночной' энцефалопатии обосновывает применение эфферентной методики, в лечении: больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией! В целом предложен новый метод повышения эффективности лечения: больных циррозом печени с печеночной > энцефалопатией®путемвключения" в комплексную терапию сеансов криоафереза: Использование курсового криоафереза увеличивает полноту и скорость, достижения лечебного эффекта, замедляет снижение функций печени и прогрессировать печеночной энцефалопатии. Методика?. применения курсового криоафереза изложена в изданном-информационном письме: • г.:. ' ¦ ¦. ' :

Внедрение результатов работы.

Результаты работы* внедрены в: практическую деятельность отделений гастроэнтерологического профиля: расположенных на базе' МУЗМСЧ? «Ижмаш» и ГУЗ «1 РКБ». Полученные данные используются в учебном процессе на' кафедрах внутренних болезней Ижевской государственной медицинской академииПо результатам работы, подготовлено, издано и внедрено в практику информационное письмо на уровне МЗ Удмуртской Республики «Криоаферез в комплексном лечении больных циррозом печени, осложненным печеночной энцефалопатией», 2006 год. Ряд положений диссертации защищен охранным документом — приоритетом на, «Способ лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени» № государственной регистрации 2006 Г12 868 от 17 апреля 2006 года.

Основные положениявыносимые на защиту.

1. Применение курсового! криоафереза в комплексной. терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатиейявляется эффективным лечебным методом и позволяет замедлить темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии.

2. Комплексная терапия с применением курсового криоафереза улучшает функциональное состояние печени, проявляет гепатопротективный эффект, оказывает корригирующее воздействие на проявления' портальной гипертензии, повышает адаптационные возможности организма в целом.

3. Применение криомодифицированной аутоплазмы, получаемой' при проведении криоафереза, расширяет показания1 к применению данного метода на цирротической: стадии хронических заболеваний печени. .

Апробация работы.

Основные положения работы доложены иобсуждены на? Всероссийских научно-практических конференциях: 31-й конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 2003* г.), конференциях молодых ученых* Ижевской государственной медицинской академии. (Ижевск, 2005, 2006 гг.), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», доклад в конкурсе научных работ молодых ученых (Москва- 2006; т.), 8-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-ПетербургГастро-2006», выездном пленуме научного общества гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы билиарной патологии» (Ижевск, 2006 г.):

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 4 в рецензируемых научных журналах ВАК и информационное письмо.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (115 отечественных и 91 зарубежных источников). Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами, 15 рисунками и 2 клиническими примерами.

100 выводы.

1. При углубленном обследовании больных циррозом печени, включенных в исследование, с помощью современных методов выявлена печеночная энцефалопатия различных стадий в 100% случаев. Показаниями к процедуре криоафереза у больных циррозом печени являются: наличие клинически выраженной печеночной энцефалопатии 1 и 2 стадиипрогрессирующее падение функций печенинедостаточная эффективность медикаментозной терапиикатегория больных с поливалентной медикаментозной аллергией.

2. Курсовое применение криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени, осложненным' печеночной энцефалопатией способствует редукции церебральных нарушений — стойкая положительная динамика отмечена у всех больных исследовательской группы. Полный терапевтический ответ (отсутствие симптомов печеночной энцефалопатии, нормализация показателей выполнения психометрических тестов, нормализация параметров электрофизиологических исследований головного мозга) при применении криоафереза в комплексе лечебных мероприятий достигнут у 26% больных. Установлены высокие лечебные преимущества криоафереза перед традиционной медикаментозной терапией.

3. Применение криоафереза способствует достоверному улучшению параметров электрофизиологических исследований головного мозга. Установлено увеличение частоты, и амплитуды а-ритма, уменьшение амплитуды 0-волн (по результатам электроэнцефалографии) — уменьшение латентности компонента Р300 (по результатам исследования когнитивных вызванных потенциалов головного мозга).

4. Применение курсового криоафереза в сочетании с медикаментозной терапией у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией позволяет замедлить темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии по результатам исследования через 6 месяцев после начала лечения) за счет активации метаболических процессов в головном мозге.

5. Включение курсового криоафереза в комплексную терапию больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией улучшает функциональную способность печени, способствует достоверному снижению концентрации молекул средней массы и, как следствие, понижению степени эндогенной интоксикации, достоверно улучшает показатели поглотительно-экскреторной функции гепатоцитов (по результатам динамической гепатобилисцинтиграфии). Уменьшает выраженность ультразвуковых параметров портальной гипертензии, оказывает гепатопротективный эффект.

Практические рекомендации.

1. Практическому здравоохранению предложен новый метод комплексной терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией с использованием курсового криоафереза (приоритетная справка № 2 006 112 868 от 17 апреля 2006 г). Предложенный метод способствует замедлению темпов прогрессирования печеночной энцефалопатии, коррекции выраженных метаболических нарушений, уменьшению степени эндотоксикоза, улучшению функционального состояния печени.

2. Криоаферез мы рекомендуем использовать до 2 раз в год (по показаниям): 5−7 сеансов криоафереза (обмен 1−1,5 объема циркулирующей крови) через сутки под контролем общего белка, альбуминов крови с обязательным программным замещением аутоплазмой после криообработки от предыдущей процедуры.

3. Для объективной оценки динамики когнитивных нарушений в процессе лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией предложен метод вызванных потенциалов мозга (методика Р300).