Лечение гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом

Актуальность проблемы. Гиперплазия эндометрия является одной из основных форм пролиферативных изменений слизистой оболочки матки у женщин, независимо от их возрастной категории. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у больных репродуктивного возраста не теряет своего значения как с позиций профилактики рака эндометрия, так и восстановления и сохранения репродуктивной функции. Помимо хронической ано-вуляции, факторами риска возникновения и рецидивирования гиперплазии эндометрия являются такие состояния, как гиперпластические процессы в яичниках, ожирение и сахарный диабет, для которых характерны инсулино-резистентность и гиперинсулинемия (Г.Е. Чернуха, В. П. Сметник, 2000).

Клиническое значение гиперпластических процессов эндометрия обусловлено высоким риском их малигнизации, особенно у женщин в перии постменопаузе. В структуре онкологической заболеваемости женского населения рак эндометрия занимает второе место после злокачественного поражения молочных желёз и составляет 20% всех опухолей гениталий (В.Г. Бре-усенко, Ю. А. Голова, 2003). Частота озлокачествления гиперпластических процессов эндометрия колеблется в достаточно широких пределах (0,25−50%) и определяется морфологическими особенностями заболевания, длительностью его рецидивирования, а также возрастом пациентки (L. Novae, Т. Gri-gore, 2005).

Многие исследователи до сих пор отводят основную роль в патогенезе гиперплазии эндометрия избыточной эстрогенной стимуляции эндометрия, сочетающейся с недостаточностью прогестерона и потому получившей название «unopposed» (т.е. не испытывающий противодействие) (J1.M. Бер-штейн, 2004). Подобное мнение высказывалось уже свыше 50−60 лет тому назад, и хотя появился ряд новых фактов, лежащих за пределами такой точки зрения, эстрогенная концепция, тем не менее, сохраняет ведущее значение (G.E. Hale, C.L. Hugbes, 2002). С позиций этой концепции могут быть объяснены, например, связь возникновения гиперплазии эндометрия с бесплодием (частые ановуляторные циклы), ожирением (усиленная экстрагонадная продукция эстрогенов), поликистозом яичников (избыточное образование предшественника эстрогенов андростендиона) и т. д. Хотя в двух последних случаях патогенетическая связь нередко расценивается иначе, в частности, через феномен гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Как полагают, избыточное влияние эстрогенов в условиях дефицита прогестерона может приводить к гиперплазии эндометрия, которая, несмотря на свою обратимость, способна прогрессировать в атипический вариант, в 20−25% случаев предрасположенный к превращению в аденокарциному (JI.M. Берштейн, 2004).

Эндометрий является самой чувствительной тканью-мишенью половых гормонов, в том числе, благодаря наличию в нем рецепторов к специфическим факторам роста. Факторы роста, как основные переносчики митогенно-го сигнала, способны стимулировать или ингибировать деление и дифферен-цировку различных клеток эндометрия, обеспечивая его циклические превращения соответственно фазам цикла (Е. Pierro, F. Minici, 2001).

Эстрогены (эстрадиол) являются медиаторами факторов роста и оказывают стимулирующее влияние на их синтез. Инсулиноподобный фактор рос-та-I, обнаруженный в эндометрии, участвует в процессах роста клеток и их дифференцировки (S.I. Huang, 2002). В последние годы установлено, что инсулиноподобный фактор роста-I в присутствии эстрадиола активирует пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия, отмечается повышение уровня его экспрессии при атипической гиперплазии эндометрия (S. Saito, Т. Suzuki, 2005). Обращают на себя внимание и некоторые особенности системы инсулиноподобных факторов роста (ИПФР), баланс в которой достигается оптимальным соотношением между ИПФР и соответствующими связывающими белками, число которых доходит до 5−6. Оказывается, что синтез в эндометрии ИПФР-связывающего белка-I (ИПФР-СБ-1) угнетается инсулином и стимулируется прогестинами, и это может служить объяснением увеличения ИПФР-1 при гиперинсулинемии (Е. Maiorano, G. Loverro, 1999).

Инсулин и ИПФР-1, действуя синергично с ФСГ, стимулируют арома-тазную активность в культуре клеток гранулезы и, тем самым, увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека — и стромальными клетками (B.S. Kendall, 1998).

Инсулин является одним из факторов, опосредующих влияние изменений массы на продукцию и метаболизм эстрогенов. При гиперинсулинемии отмечается подавление синтеза в печени сексгормон-связывающих глобулинов и, как следствие, повышение содержания в крови свободного эстрадиола. Уровень свободных андрогенов также зависит от концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (А.Л. Тихомиров, 2006).

Инсулин стимулирует стероидогенез в яичниках, в основном, в виде усиления продукции андрогенов. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина и ИПФР-1 вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации клеток гранулезы, продуцирующих эстроген и прогестерон, с последующей гиперплазией текальных клеток и лютеинизацией межуточной ткани яичника, которые являются местом продукции андрогенов (L. Poretsky, 2006).

По мнению В. П. Сметник и Л. Г. Тумилович (2001), в развитии относительной гиперэстрогении определенную роль играет уменьшение содержания стероидсвязывающего глобулина (ССГ). Синтез его происходит в печени и регулируется уровнем эстрадиола, который усиливает скорость его образования, андрогены подавляют образование ССГ. При избытке андрогенов концентрация ССГ снижается и содержание свободных, то есть биологически активных эстрогенов повышается.

Наряду с определением роли эндокринных факторов в индукции гиперпластических процессов в эндометрии, не меньшее значение имеют исследования состояния его рецепторного аппарата. Изучение роли рецепторов эндометрия к яичниковым гормонам показало, что в эндометрии здоровых женщин содержание рецепторов эстрадиола достоверно ниже, чем при желе-зисто-кистозной гиперплазии. Доля рецепторов прогестерона в эндометрии при прогрессировании гиперпластических процессов уменьшается. При лечении гиперпластического процесса эндометрия с применением гестагенов отмечается прогрессивное снижение уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона (А.В. Vereide, Т. Kaino, 2005).

В клинической практике врачи различных специальностей часто сталкиваются с метаболическим синдромом, который представляет собой кластер гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом — инсулинорезистентностью (J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, 2005).

В настоящее время составляющими компонентами метаболического синдрома являются абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорези-стентность и гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, микроальбуминурия, нарушение гемостаза, ранний атеросклероз. Кроме того, метаболическому синдрому часто сопутствуют нарушения пуринового обмена, дисфункция эндотелия, недостаточное снижение уровня артериального давления в ночное время, стеатоз печени и поликистоз яичников (D.K. Nagi, J.S. Yudkin, 1993).

Интенсивный липолиз при висцеральном ожирении приводит к повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через систему воротной вены в печень. Хорошо известно, что чем выше содержания в крови СЖК, тем больше снижается окисление глюкозы. Имеются данные, что в присутствии избыточных концентраций СЖК уменьшается связывание инсулина рецепторами гепатоцитов, а также его метаболический клиренс, и развивается системная гиперинсулинемия (L.J. Aronne, R.K. Segal, 2002).

Снижение чувствительности печени к действию инсулина приводит к снижению синтеза гликогена, усилению гликогенолиза и глюконеогенеза. Наряду с этим, избыточные концентрации СЖК оказывают и прямое липо-токсическое действие на секреторную функцию (З-клеток поджелудочной железы. Избыток СЖК нарушает инсулинзависимую утилизацию глюкозы на уровне мышечной ткани, усиливая периферическую инсулинорезистентность (ИР).

С другой стороны, избыток СЖК является субстратом для повышенного синтеза в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триглицеридами (Н.О. Steinberg, A.D. Baron, 2002).

В условиях ИР и гиперинсулинемии развивается атерогенная дислипи-демия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛГТНП), снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛГТВП) (S.I. McFarlane, М. Banerij, 2001; J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, 2005). Но при этом изменение уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПВП зависит от ожирения и только повышение уровня общих триглицеридов связано с инсулинорезистентно-стью (J. Holte, Т. Bergh, 1995).

Наиболее доступными методиками определения инсулинорезистентно-сти являются общий осмотр с определением индекса массы тела (ИМТ), типа распределения жировой ткани и стандартный тест на толерантность к глюкозе. Как вариант оценки уровня секреции инсулина возможно определение уровня С-пептида в плазме крови (Ю.В. Зимин, 1998; P. Haban, R. Simoncic, 2002).

Нормализация веса приводит к понижению концентрации андрогенов и повышению уровня ССГ, уменьшает гирсутизм, нигроидный акантоз и оли-гоменорею у большинства пациенток с ожирением, и, что самое важное, повышает частоту овуляций и беременностей у этих женщин (J.E. Nestler, 1989). Этот эффект, по-видимому, может наблюдаться вследствие хорошо известной способности диеты и снижения веса уменьшать гиперинсулине-мию (R.A. Wild, P. Alaupovic, 1992).

Андидиабетические бигуаниды, среди которых наиболее популярен метформин, способны стимулировать периферическую утилизацию глюкозы, обладают умеренным гипоинсулинемическим, весоредуцирующим и гиполи-пидемическим эффектом и оказывают влияние на продукцию гормонов жировой ткани, прежде всего, лептина. Повышение уровня лептина в крови, как правило, коррелирует с массой тела и способно препятствовать овуляции и выработке прогестерона в яичниках (G.E. Hale, C.L. Hugbes, 2002).

Кроме гипоинсулинемического, весоредуцирующего и гиполипидеми-ческого эффекта бигуаниды напрямую угнетают пролиферацию и усиливают апоптоз, чем, помимо ряда иных свойств, объясняют выявленный на некоторых экспериментальных моделях противоопухолевый эффект этих препаратов (Л.М. Берштейн, 2004).

Метформин всегда следует применять в дополнение к общему изменению образа жизни, а не в качестве замены усиленной физической нагрузке и улучшению диеты (В.А. Бурлев, 2006). Метформин — препарат, ингибирую-щий глюконеогенез в печени, усиливающий утилизацию глюкозы и увеличивающий чувствительность к инсулину, который более 30 лет успешно используется для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.

Исследования показали, что у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом даже после нормализации состояния эндометрия на фоне проводимой гормональной терапии гестагенами сохраняются гиперинсулинемия и яичниковая гиперандрогения, которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования гиперплазии эндометрия (Г.Е. Чернуха, В. П. Сметник, 2000).

Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома позволяют рассматривать патологическую трансформацию слизистой матки как сложный биологический процесс, который затрагивает все звенья нейрогуморальной регуляции женского организма. Тем не менее, вопрос о дифференцированной тактике лечения данной патологии (изолированной метаболической терапии (мет-формин, редукционная диета, дозированная физическая нагрузка) или в сочетании с гестагенами) остается открытым. Цель исследования.

Разработать патогенетически обоснованный метод лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом. Задачи исследования.

1. Оценить характер патологических изменений эндометрия до лечения и провести динамическое наблюдение за состоянием эндометрия женщин с метаболическим синдромом в течение 6 месяцев на основании данных ультразвукового исследования, гистероскопии, диагностического выскабливания полости матки и гистологического исследования эндометрия.

2. Сравнить выраженность абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии у женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и терапии гестагенами.

3. Сравнить концентрации гипофизарных и стероидных гормонов в сыворотке крови женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и терапии гестагенами.

4. Определить концентрации инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-I), белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-СБ-1), лептина, стероидсвязывающего глобулина (ССГ) в сыворотке крови пациенток с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и традиционной терапии гестагенами.

5. Разработать патогенетически обоснованный алгоритм лечения больных и с метаболическим синдромом и гиперплазией эндометрия.

Научная новизна.

Впервые научно обоснован метод лечения и профилактики рецидива гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом, заключающийся только в коррекции метаболических расстройств.

Впервые выявлены маркеры, определяющие показания к назначению метаболической терапии в сочетании с гестагенами у больных с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома.

Практическая значимость.

Разработана дифференцированная тактика ведения пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом. Достоверным критерием необходимости комбинированной терапии метформи-ном и гестагенами является концентрация лептина и прогестерона в сыворотке крови. При значении прогестерона в сыворотке крови, равном 8,0 нмоль/л и более, пациентам для лечения гиперпластического процесса эндометрия рекомендуется метаболическая терапия. При значении прогестерона ниже 8,0 нмоль/л пациентам рекомендуется исследование уровня лептина в сыворотке крови. При значении лептина, превышающем 57,18 нг/мл, рекомендуется назначение комбинированной терапии, а при более низких концентрациях для лечения гиперплазии эндометрия достаточно только метаболической терапии.

Положения, выносимые на защиту.

У пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом при проведении метаболической терапии метформином в сочетании с дозированной физической нагрузкой и редукционной диетой достоверно уменьшается инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение, нормализуется дислипидемия. Купирование инсулинорезистентности, в свою очередь, приводит к уменьшению гиперандрогении, увеличению стеро-идсвязывающего глобулина и восстановлению баланса в гипоталамогипофизарно-яичниковой системе.

Коррекция метаболических нарушений является этиопатогенетически обоснованным методом лечения у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом.

Лептин и прогестерон могут быть использованы как маркеры для выбора оптимального метода профилактики и лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с метаболическим синдромом. Внедрение результатов работы в практику.

Полученные результаты внедрены в работу гинекологического отделения ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий», отделения гинекологии НУЗ «Дорожная клиническая больница» на станции «Ростов — главный» ОАО РЖД.

Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студенческих семинарах, конференциях.

Апробация диссертации.

Основные положения доложены и обсуждены:

— на IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008 г.);

— на X Юбилейном Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009 г.);

— на III и IV международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2009, 2010 гг.);

— на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреодология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва, 2009);

— на семинаре акушеров — гинекологов Южного федерального округа (г. Ростов — на — Дону, 2009 г.).

Автор лично проводил анализ современной литературы. Задачи исследования были сформированы автором на основании нерешенных проблем практической гинекологии. Автор, принимая непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, лично формировал группы больных для исследования, проводил систематическую обработку и анализ собранных анамнестических, клинических и лабораторных данных, внесенных в разработанный реестр.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа представлена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 248 работ, из них 121 отечественных и 127 зарубежных источников.

выводы.

1. Гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с метаболическим синдромом соответствуют гистологической картине простой гиперплазии эндометрия без атипии, что, однако, не исключает возможности развития атипической гиперплазии.

2. У пациенток с метаболическим синдромом по данным УЗИ, гистероскопии и гистологического исследования соскобов из полости матки до и через 6 месяцев после лечения независимо от характера проводимой терапии отмечается нормализация состояния эндометрия.

3. При приеме метформина, назначении дозированной физической нагрузки и редукционной диеты у пациенток метаболическим синдромом и с гиперплазией эндометрия достоверно уменьшаются инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение, нормализуется дислипидемия. При лечении гиперпластического процесса эндометрия у женщин с метаболическим синдромом с использованием гестагенов отмечается достоверное увеличение (р<0,05) индекса массы тела, сохраняется дислипидемия, результаты биохимического обследования, индексы НОМА и Саго достоверно свидетельствуют об утяжелении инсулинорезистентности.

4. Купирование инсулинорезистентности у пациенток с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия приводит к уменьшению гиперандрогении, характерной для метаболического синдрома. Результатом лечения гестагенами гиперплазии эндометрия у больных метаболическим синдромом является уменьшение по механизму обратной связи концентрации эстрадиола, тестостерона и прогестерона в, сыворотке крови. Тем не менее, концентрация тестостерона не достигает нормальных значений.

5. У женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия при приеме метформина, назначении дозированной физической нагрузки и редукционной диеты увеличивается концентрация стероидсвязывающего глобулина и ИПФР-СБ-1, а концентрация ИПФР-I и лептина в сыворотке крови уменьшается. В результате лечения гестагенами гиперплазии эндометрия у больных метаболическим синдромом уровни ИПФР-I и ИПФР-СБ-1 статистически значимо не меняются, отмечается снижение концентрации стероидсвязывающего глобулина, увеличение лептина связано с повышением массы тела.

6. Коррекция метаболических нарушений является этиопатогенетически обоснованным методом лечения у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом, возможным для использования в ряде случаев в качестве монотерапии. Маркерами, определяющими возможность использования изолированной метаболической терапии, являются лептин и прогестерон.

7. Терапия метаболического синдрома, изолированная или в сочетании с гестагенами, позволяет добиться не только высокой эффективности лечения гиперпластического процесса эндометрия, но и прогнозировать отсутствие рецидива гиперплазии в связи с достигнутой коррекцией метаболических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью комплексного обследования пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и избыточной массой тела рекомендуется проводить исследование сахарной кривой с определением иммунореактив-ного инсулина и С-пептида с нагрузкой, а также липидограммы для подтверждения метаболического синдрома и дальнейшей его коррекции.

2. У пациенток с гиперплазией эндометрия на фоне метаболического синдрома обязательна коррекция метаболических нарушений приемом индивидуально подобранной дозы метформина, редукционной диеты и дозированной физической нагрузки.

3. Для выбора дифференцированной тактики ведения пациенткам с гиперпластическими процессами эндометрия, протекающими на фоне метаболического синдрома, рекомендуется исследование уровня прогестерона. При уровне прогестерона > 8,0 нмоль/л рецидив гиперплазии эндометрия у данного контингента больных при проведении только метаболической терапии мало вероятен. Если концентрация прогестерона менее 8,0 нмоль/л необходимо исследование лептина в сыворотке крови. При значениях лептина ниже 57,18 нг/мл достаточно назначения только метаболической терапии без применения гестагенов. Если концентрация лептина превышает 57,18 нг/мл, показана метаболическая терапия (прием метформина, снижение массы тела, дозированная физическая нагрузка, редукционная диета) в сочетании с прогестинами.