Актуальность работы В урбанизированных районах северных территорий России в связи с комплексным влиянием неблагоприятных климатических, экологических и социальных факторов наблюдается более раннее развитие атеросклероза, метаболических и бронхолегочных заболеваний, чем в средней полосе страны [30,40,54,65].
Сопутствующие заболевания способны в значительной степени повлиять на прогноз ишемической болезни сердца, уменьшая компенсаторные возможности миокарда и затрудняя эффективность вторичной профилактики. В последние годы появился интерес к сочетанию коронарной и бронхо-легочной патологии, имеющих такие общие патогенетические механизмы развития как оксидативный стресс, иммунологические и гемореологиче-ские нарушения [1,9,17,56,301,302]. Установлено значение хронической бронхолегочной инфекции в формировании коронарного атеросклероза и тромбоза в климато-экологических условиях промышленного Севера [32,55].
В литературе обсуждаются вопросы лечения ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) [21,32,56,63].
Однако, остается неизученным, какие компоненты метаболического синдрома являются факторами, влияющими на развитие острой коронарной патологии на фоне ХОБЛ, а при каком сочетании) факторов наблюдается тенденция к хроническому течению ИБС. Требует изучения как влияет хроническая гипоксия при сочетании ИБС и ХОБЛ на состояние функции эндотелия.
Прогнозирование течения ИБС на фоне ХОБЛ с учетом метаболических факторов риска и характера эндотелиальной дисфункции является необходимым условием адекватной терапии данного заболевания. В лечении этой сложной категории больных необходим тщательный подбор лекарственных средств, не оказывающих отягощающего действия на течение сопутствующей патологии.
При развитии сердечно-сосудистой патологии на фоне воспалительных болезней органов дыхания и метаболического синдрома, заслуживает внимание ингибитор АПФ спираприл, который наряду с общими для всех ИАПФ фармакологическими эффектами: коррекцией нейро-гуморальных нарушений, торможением ремоделирования и гипертрофии миокарда, ва-зопротекторным и нефропротекторным действием, улучшением функции эндотелия, повышением чувствительности периферических тканей к действию инсулина, снижает уровень фибриногена, увеличивает текучесть крови и обладает метаболической нейтральностью в отношении углеводов и липидов [75,78,80,207,226].
В связи с этим представляет интерес сравнительный анализ влияния спираприла и наиболее часто применяемых ингибиторов АПФ — фозино-прила и эналаприла на метаболические, гемореологические и гемодинамические факторы в комплексной терапии при сочетании ИБС, ХОБЛ и метаболического синдрома.
Цель исследования Изучить особенности метаболических нарушений и состояние вазо-реактивности при сочетании ИБС с ХОБЛ в условиях урбанизированного Севераразработать рекомендации по применению ИАПФ при сочетании ИБС и ХОБЛ.
Задачи исследования.
1. Изучить частоту метаболического синдрома и его структуру (инсулинорезистентность с определением степени нарушений углеводного и липидного обмена, артериальной гипертензии и ожирения) у больных хроническими (стабильной стенокардией) и острыми формами ИБС (инфарктом миокарда) с сопутствующими ХОБЛ в условиях Севера.
2. Изучить состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазореактивности при сочетании ИБС с ХОБЛ в зависимости от клинических форм ИБС (стабильная стенокардия, инфаркт миокарда) у мужчин, проживающих на урбанизированном Севере.
3. Оценить вклад признаков, определяющих метаболический синдром (фенотип гиперлипидемий, степень нарушений углеводного обмена, уровень артериальной гипертензии, степень ожирения), показателей воспаления и гемореологии в характер течения ИБС (длительное хроническое или развитие острого коронарного синдрома в первый год от начала заболевания) на фоне ХОБЛ.
4. Оценить влияние ингибиторов АПФ спираприла, фозиноприла и эналаприла на состояние системной и легочной гемодинамики, функцию эндотелия, показатели воспаления, липидного и углеводного обмена, на фоне комплексного лечения антагонистами кальция и ингаляционными л*-холиноблокаторами у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ.
5. Разработать практические рекомендации по использованию ингибиторов АПФ в комплексной терапии больных с сочетанием ИБС, ХОБЛ и метаболического синдрома с учетом их воздействия на факторы воспаления, вазореактивность, системную и легочную гемодинамику, уровень атерогенных липидов, инсулинорезистентность и гемореологиче-ские параметры.
Научная новизна Впервые проведен сравнительный анализ частоты МС у больных с острыми и хроническими формами ИБС с сопутствующими ХОБЛ у мужчин трудоспособного возраста на урбанизированном Севере. Установлено, что МС в 49,3% встречается у больных с сочетанием стабильной стенокардии и ХОБЛ и в 58,4% у больных стенокардией без сопутствующих ХЗОД, в 26,6% при развитии инфаркта миокарда на фоне ХОБЛ и в 41,4% у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без сопутствующих ХЗОД. Впервые показано, что на фоне сахарного диабета 2 типа сочетание ИБС и ХОБЛ у мужчин на Севере встречается в 30,5%.
Впервые выявлена структура метаболического синдрома при сочетании стабильной стенокардии и ХОБЛ, инфаркта миокарда и ХОБЛ. Впервые на основании многофакторного анализа установлено сочетание компонентов метаболического синдрома, предрасполагающих к развитию коронарного тромбоза на фоне ХОБЛ. Показано, что в развитие инфаркта миокарда на фоне ХОБЛ наибольший вклад вносят гиперфибриногенемия, гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность, снижение эндотелийза-висимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.
Впервые установлено, что длительно хроническое течение на фоне ХОБЛ наблюдается на фоне умеренной гиперхолестеринемии в отсутствие гиперинсулинемии и клинически значимого ожирения.
Впервые изучено состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазореактивности при сочетании ИБС и ХОБЛ. Показано, что на фоне ХОБЛ отмечается более выраженное снижение эндотелийзависимой вазодилатации, чем у больных ИБС без сопутствующих хронических заболеваний органов дыхания. Установлено, что эндотелийнезависимая нитро-глицерининдуцированная вазореактивность нарушена в большей степени у больных, перенесших инфаркт миокарда на фоне ХОБЛ, чем у больных с длительно хроническим течением ИБС в форме стабильной стенокардии с сопутствующими ХОБЛ.
Впервые проведено проспективное исследование применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента спираприла, фозиноприла, эналаприла у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ.
Впервые установлено, что спираприл в значительно большей степени, чем фозиноприл и эналаприл, снижает давление в легочной артерии, способствует восстановлению функции эндотелия, уменьшает уровень фибриногена, гематокрита и тромбоцитов, снижает инсулинорезистент-ность, что улучшает качество жизни этой категории пациентов уже через 3 месяца применения спираприла.
Практическая значимость работы Определена комбинация метаболических факторов, способствующая развитию инфаркта миокарда при сочетании ИБС с сопутствующими ХОБЛ и метаболическим синдромом.
Разработаны практические рекомендации по дифференцированному-применению ингибиторов АПФ в комплексной терапии больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ на фоне ингаляционных л/-холиноблокаторов и антагонистов кальция.
С учетом дополнительных факторов, определяющих состояние эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазореактивности при сочетании ИБС и ХОБЛ, таких как хроническая гипоксия, гиперфибриногенемия и полицитемия, показано преимущество ингибитора АПФ спираприла по сравнению с фозиноприлом и эналаприлом в лечении данной категории больных в связи со значительным снижением фибриногена, гематокрита, улучшения функции эндотелия и уменьшения степени системной и легочной артериальной гипертензии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. В условиях урбанизированного Севера часто наблюдается сочетание ИБС, ХОБЛ и метаболического синдрома. Метаболический синдром чаще встречается при сочетании стабильной стенокардии, чем при развитии инфаркта миокарда на фоне ХОБЛ. При дебюте ИБС острым коронарным синдромом чаще встречаются изолированные метаболические нарушения — инсулинорезистентность, гипертриглице-ридемия в сочетании с гиперфибриногенемией и полицитемией.
2. Определенные комбинации метаболических факторов влияют на характер течения ИБС на фоне ХОБЛ: длительно хроническое в клинической форме стабильной стенокардии или развитие инфаркта миокарда как дебют ИБС на фоне ХОБЛ.
3. Эндотелиальная дисфункция в большей степени выражена при сочетании ИБС и ХОБЛ, чем при ИБС без сопутствующей бронхолегоч-ной патологии, что наряду с метаболическими нарушениями обусловлено хронической гипоксией, гиперфибриногенемией и полицитемией.
4. Применение ингибитора АПФ спираприла в комплексной терапии м-холинобокаторами и антагонистами кальция при сочетании ИБС и ХОБЛ способствует снижению системной и легочной артериальной гипертензии, восстановлению эндотелийзависимой вазореактивности в связи с улучшением реологических свойств крови, снижением уровня фибриногена и гиперинсулинемии.
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2002), Окружной кардиологической конференции ХМАО (Сургут, 2004), Пятом конгрессе молодых ученых и специалистов «Наука о человеке» (Томск, 2004), Российском Национальном конгрессе кардиологов (2004), научно-практической конференции «Артериальная гипертензия, метаболические нарушения, сахарный диабет 2 типа.» (Сургут, 2005), экспертном совете НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 28 сентября 2005 года (протокол № 213).
Внедрение результатов исследования. Дифференцированная терапия метаболических нарушений при развитии острых и хронических форм ИБС без подъема сегмента ST на фоне сопутствующих воспалительных процессов органов дыхания внедрен в практику работы лечебных учреждений Ханты-Мансийского автономного округа.
Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе медицинского факультета Сургутского государственного университета, Ханты-Мансийского медицинского института.
Публикации по теме диссертации. По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 методические рекомендации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 310 источников (из них 80 — отечественных и 230 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 26 рисунками и содержит 23 таблицы.
выводы.
1. В условиях Севера среди больных ИБС сочетание стабильной стенокардии и ХОБЛ регистрируется в 12%, развитие инфаркта миокарда на фоне ХОБЛ в 21% случаев. При ИБС, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, частота ХОБЛ у мужчин до 60 лет составляет 30,5%.
2. По данным ретроспективного анализа селективных групп больных метаболический синдром у мужчин трудоспособного возраста встречается при сочетании стабильной стенокардии и ХОБЛ в 49,3%, при стабильной стенокардии без сопутствующих ХЗОД — в 58,4% случаев. Для стабильного течения ИБС на фоне ХОБЛ и без ХОБЛ характерны преобладание II, а фенотипа дислипидемии, избыточной массы тела и ожирения. При сочетании стенокардии с ХОБЛ отмечен более высокий уровень артериального давления, фибриногена и гематокрита, чем у больных без ХОБЛ.
3. При дебюте ИБС острым инфарктом миокарда на фоне ХОБЛ, метаболический синдром регистрируется в 26,6% случаев, при инфаркте миокарда без сопутствующих ХЗОД — в 41,4% случаев. При инфаркте миокарда как при ХОБЛ, так и без ХОБЛ, преобладает lib тип дислипидемии. У больных, перенесших инфаркт миокарда на фоне ХОБЛ чаще регистрируется IV фенотип дислипидемии, гипер-триглицеридемия, в 2 раза чаще регистрируется сахарный диабет, отмечен более высокий уровень артериальной гипертензии, чем у больных без ХОБЛ, но реже регистрируются клинические формы ожирения и гиперхолестеринемия.
4. При сочетании ИБС и ХОБЛ эндотелиальная дисфункция выражена в большей степени, чем у больных ИБС без сопутствующих заболеваний органов дыхания. Состояние эндотелийзависимой вазореактивности при ИБС на фоне ХОБЛ определяется склонностью к ва-зоконстрикции и коррелирует с уровнем ОФВь фибриногена, триг-лицеридов, инсулина в крови. У больных, перенесших инфаркт миокарда на фоне ХОБЛ наблюдается более выраженное снижение эндотелийнезависимой вазодилатации, чем при сочетании стабильной стенокардии и ХОБЛ.
5. На фоне ХОБЛ стабильное течение ИБС ассоциируется с умеренной и высокой гиперхолестеринемией без выраженной гипертриглице-ридемии и снижением эндотелийзависимой вазореактивности, тогда как у больных, перенесших в дебюте заболевания острый инфаркт миокарда наибольший вклад вносят сочетание выраженной инсулинорезистентности с гипертриглицеридемией и значительное снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.
6. При сочетании ИБС и ХОБЛ применение ингибиторов АПФ спираприла, фозиноприла и эналаприла на фоне терапии антагонистами кальция и л*-холиноблокаторами в различной степени влияет на ин-сулинорезистентность, эндотелийзависимую и эндотелийнезависи-мую вазореактивность, легочную гемодинамику, показатели гемо-реологии, уровень липидов. Спираприл в большей степени, чем фо-зиноприл и эналаприл снижает инсулинорезистентность, улучшает функцию эндотелия, показатели гемореологии, качество жизни этой категории пациентов уже через 3 месяца применения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. При сочетании ИБС и ХОБЛ в тактике лечения больных необходимо учитывать структуру метаболических нарушений в плане прогнозирования острых коронарных событий. Сочетание гиперфибри-ногенемии, гипертриглицеридемии и гиперинсулинемии способствует развитию коронарного тромбоза у больных ХОБЛ. Стабильно хроническое течение ИБС на фоне ХОБЛ наблюдается при изолированной гиперхолестеринемии без выраженных гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности.
2. Для оценки выраженности функции эндотелия и надежного контроля эффектов проводимой терапии у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ высокоинформативным методом является допплерография плечевой артерии и проба D.Celermajer.
3. При сочетании ИБС, ХОБЛ и метаболического синдрома в комплексной терапии .м-холино б локаторами, антагонистами кальция и антиагрегантами следует использовать ингибитор АПФ спираприл (квадроприл®) в дозе 6 мг в сутки в связи со значительным снижением уже через 12 недель применения давления в легочной артерии, восстановления функции эндотелия и эндотелинезависимой вазоре-активности, снижения уровня фибриногена, гематокрита и тромбоцитов, инсулинорезистентности, метаболической нейтральности в отношении липидов крови.
